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第六章 予我力量（第1页）

第六章予我力量！

飞船就这样悬在空中，砖块可没这个本事。

—道格拉斯·亚当斯[94]

假如你是那种生活在对外星人入侵恐惧中的人，那你可太落后了。“外星人”早就来了，你害怕的“入侵”其实很久以前就发生了。它们不仅在我们身边，还在我们体内。

地球上生命的故事—你的故事，也是我的故事—非常非常古老。我们并不知道生命出现的确切时间，但有一种说法是，地球上最早的生命可追溯至38亿年前。想象一下，有一位终极系谱学家主动提出要为你追溯家谱。在此之前，或许你已经对你的家族有所了解了：你的父母、祖父母自不必说，你的曾祖父母对你而言可能也不是完全陌生，也许你与他们素未谋面，但你肯定能在家里某个角落存放着的一张泛黄的老照片里找到他们的身影—衣着古朴，神情略显严肃。如果你是个热衷于家谱研究的人，或许可以继续追溯下去，一直到几百年前，甚至更早以前。但你不可能这样无穷无尽地追溯下去，这根时间的链条总会中断。第一个在人类历史上留下名字的人是5000年前生活在美索不达米亚的库希姆（Kushim）。即使按每20年为一代来算，也只是250代的祖先，况且你根本无法追溯到库希姆，因为我们对他的家族一无所知。

我们这位终极系谱学家就不一样了，他会带你追溯到更久远的年代。人类有文字记载的历史不过5000年，但现代人类的始祖—智人其实在约25万年前就已经出现了。他们之前的人类是原始人类，他们的祖先又可以追溯到灵长类以及更早的早期哺乳动物。想象一下有一面长长的墙，你可以把你所有祖先（也许是所有女性祖先）的照片按其生活年代由近及远的顺序在这面墙上排列开来。你从起点开始，沿着这面照片墙走走看看，首先映入眼帘的是你母亲的照片，紧接着是她的母亲、她母亲的母亲……你就这样走了很久很久，一路看到的都是人类或与人类十分相近的面孔。如果平均每一米有三张照片，你可能走了两公里，看到除了人类还是人类。但当你接着往前走的时候，会发现墙上的面孔慢慢发生了变化。那些人—她们仍然属于人类，只不过已不是真正意义上的智人—看起来要矮一些，毛发也更浓密。就这样又走了数公里之后，你就会看到你最早用双足直立行走的祖先。你又走过了几百万年，最早的哺乳动物出现了，时间大约是在2亿年前。你继续向前，几千公里后，墙上的照片又变了，变成了在温暖的海岸边爬行的生物—长得更接近它们的鱼类祖先。你仍然可以沿着这条路追溯下去，从一个母亲到另一个母亲，以此类推。第一条离开海洋登上陆地的鱼与第一条“名副其实”的鱼之间又隔了差不多1亿年。你又走了很久，不知不觉，时间已经拨回到了距今9亿年前，你看到了最早、最原始的多细胞生物。

再往前推10亿年，“外星人”入侵了。

从现在起的很长一段时间里，边走边欣赏照片的你可能会觉得有些乏味。墙上是一张又一张单细胞生物的照片，它们看上去都差不多，在长达数百万年的时间里，好像也只有细微的变化。不过慢慢地，你就会注意到它们身上的一些奇特之处。这些所谓的单细胞生物其实并不简单，它们小小的身躯里其实暗藏乾坤，寄居着其他“物种”。事实上，它们一直在那儿，只不过看起来就像单细胞生物的一部分，毫不起眼。但现在我们可以确定，它们并不同于单细胞生物的其他组成部分。如果这是一段视频，而非静止不动的图片，你就能看到它们在单细胞生物中自由移动的身影，而且很明显，它们在这里无拘无束，也过着自己的生活。也许在你看来，它们更像寄居在这些单细胞生物体内的寄生虫，而非它们的一部分。事实上，它们离寄生虫还相去甚远。

现在，真正奇怪的事情发生了—你的家谱出现了“分化”。你这一路都以女性祖先为线索追溯过来，一位母亲接着一位母亲，就这样一直追溯到了性别的起源。现在开始，你面前照片墙上的照片由一排变成了两排。

千万别小看这一变化，因为你刚刚见证了生物进化史上最重要的事件之一。历史的时针已拨回距今约20亿年前，两种原始生物在这时结合在了一起，形成了一个你中有我、我中有你的新有机体，而差不多也是在这个时候，细胞核形成了。构成这一新有机体的两种原始生物中，体积较大的是一种最早的真核生物，除古细菌及细菌以外的生物几乎都属于这一类，另一种的体积虽然要小得多，结构也更为简单，却有着深藏不露的看家本领。此后的10亿年看似风平浪静，殊不知，一场进化灾难正在酝酿。

先从那个小的生物说起，别看它个头小，它可是个从食物中汲取能量的好手。它的新宿主也可以做到这一点，但速度要慢得多，效率也不高。所以它们的结合可谓是双赢。小一点的生物找到了一个“庇护所”，从此无须担心会被其他生物吃掉。此外，更为稳定的食物来源或许也是一大好处。对于更大的真核生物而言，“搭档”的加入为它注入了一股强劲的能量，为它之后20亿年的进化保驾护航。

在那之后不久，在我们的另一组细胞中，同样的事情发生了。这一次，新“搬”进来的细胞掌握了一个新本领：它可以吸收水和二氧化碳，并且可以利用太阳能制造食物。最早的植物就这样诞生了。

现在，我们把那个小小的入侵细菌的残余物称为线粒体（让植物成为植物的那第二批入侵者被称为叶绿体）。自最初在我们的细胞中安营扎寨以来，线粒体已发生了很大的变化，但从某种意义上说，它们仍是独立的生物，它们有自己的DNA，有自己的增殖周期，新陈代谢也与细胞略有不同。我们完全离不开我们的线粒体—有了它们，我们才得以生生不息。一旦它们出了问题，我们也在劫难逃。

其实从本质上说，这种线粒体入侵的设定非常奇怪。好比你有一天去游泳，碰上了一条个头不大却来势汹汹的鳗鱼，它紧咬着你的肚子不放，想方设法地想要钻进你体内……它成功了。但这之后发生的一切变得匪夷所思，它不仅没有把你杀死，反而还成了你最重要的器官之一。那条鳗鱼在这个虚拟的世界里可谓如鱼得水，好不快活。对了，我刚才说没说过它那时已经怀孕了，如今拥有了一个可以安心养育孩子的绝佳住所？但别担心，一切都很好，因为你似乎对此也很满意。

关于这一过程，我不知道你怎么想，反正我永远也无法完全接受。

不过话说回来，我们不应想当然地认为这一切都是一次性完成的，对生命如此重要的线粒体，岂能仅凭一次“入侵”就与我们的细胞完美契合？这看似完美的结局背后是长达数亿年的摸索与试错。无数团小生命体将更多更小的生命体吞噬，循环往复，周而复始。那段时间里，肯定有无数这样的时刻：历代细胞经过反复尝试，终于摸索出了一种趋于稳定的机制，互利共生的合作关系眼看就要形成了，却因为“宿主”失去了耐心，直接将小的“入侵者”吞噬，或是“入侵者”生长过快，将宿主“掏空”而功亏一篑。最终它们还是建立了你中有我的共生关系，并取得巨大的成功。环顾四周，除了岩石、沙子和水，你所看到的一切都要得益于这种互利共生的关系。每一丛灌木、每一棵树、每一块珊瑚礁、每一幢房屋、每一艘船……倘若没有你的远古祖先们的相互结合、相互作用，就没有这所有的一切。无数小小的生命体串联起来，汇聚成了生物进化的动力。

经过数百万年时间，线粒体终于在我们的细胞中安家落户，并真正把自己当成了这个家庭的一分子。渐渐地，它们把一些重要任务都交给了细胞核，曾经无拘无束、逍遥自在的线粒体早已一去不复返了。但它们保留了一个曾经独立存在的印记—它们自己的小基因组。人类的线粒体基因组（mtDNA）很小：由16569个碱基对组成，仅包含37个基因。这与现代细菌的基因组形成了鲜明对比：独立生活的细菌需要至少1500个基因才能存活，碱基对数目约为150万，有些细菌的基因组甚至能达到这个数字的5倍。还有一些细菌，它们的基因组要小一些，但它们必须依赖其他生物才能生存。以只有约470个基因的生殖支原体（Myagenitalium，MG）[95]为例，它无法将食物分解成所需的有机物，因而只能寄生在其他生物的细胞中。这样的寄生生物还有很多，它们大概是进化的“漏网之鱼”，这种“一种生物生活在另一种生物体内”的安排，对其中一方（寄生生物）来说，比另一方（宿主）更有利。

再回到人类的线粒体基因组，它已风光不再，形同虚设。在其所包含的37个基因中，只有13个编码蛋白质—其余的则负责调控这些蛋白质的合成。这13个编码蛋白质的基因最终可能会全部转移至细胞核基因组中，到那时，线粒体基因组将失去它的功能[96]。但与此同时，线粒体依然会保持自己“独来独往”的个性。人类的每个体细胞中通常有数百个甚至上千个线粒体，而每个线粒体中又包含了多份线粒体基因组拷贝[97]。线粒体基因组是一个环状的双链DNA分子—与细菌的基因组十分相像，却与细胞核中的染色体大相径庭。线粒体半独立于细胞的其他部分，过着属于自己的小生活—它们像细菌那样以一分为二的方式进行分裂增殖，按自己的节奏生长、衰老、死亡。细胞分裂时，新的子细胞共享母细胞的线粒体。所以为确保分配给子细胞的线粒体拥有自己的基因组拷贝，线粒体基因组也需要被复制，而且这一过程通过一套专门的细胞机制进行。就像其他任何DNA的复制都不可避免会出错，线粒体DNA在复制过程中也可能出错—也就是所谓的线粒体DNA突变。但这种突变比较特别，具体有何特别之处，我们稍后揭晓。

前面已经提到了，我们离不开我们的线粒体：它们在我们体内扮演着诸多关键角色，但最重要的是，它们就像发电机，源源不断地为我们的细胞输送生命活动所需的能量。说到能量，我们体内的能量来源于食物，其中的三大供能物质糖类、脂肪以及蛋白质（在不得已的情况下供能）均为大分子，不能直接被机体吸收利用，需要在包括肝脏的消化系统中进一步分解为结构简单、可被吸收的小分子物质（如葡萄糖）。这些营养物质被细胞吸收后就会输送至线粒体这一“能量转化器”中，其中稳定的化学能被转化为细胞可以直接利用的活跃化学能。这也就意味着，如果线粒体出了问题，那些耗能多的细胞—脑细胞、肌细胞、心肌细胞等—将先受其害。相比之下，那些不需要大量能量的细胞—如皮肤细胞和脂肪细胞—则不会受到太大影响。

费利西蒂的线粒体出了问题，这种问题自她出生起就一直伴随着她，但她对此全然不知。直到最近，快40岁的费利西蒂才开始表现出症状。这种病起病隐匿，且进展十分缓慢，费利西蒂甚至都没有察觉到异样。直到有一天，她的丈夫发现她的眼睑开始下垂，她这才去看了眼科医生，医生检查后意识到问题没那么简单。除了眼睑下垂，随着眼肌无力的加剧，费利西蒂的眼球也开始无法活动自如。如果病情持续恶化，最终她的眼球将彻底无法活动，必须转过头才能看到左右两旁的东西。但除了眼疾，她完全正常。

艾哈迈德从小就有些笨手笨脚，和小伙伴在操场上玩耍的时候，总是那个落在后面的孩子。从十岁左右开始，他的双脚越来越站不稳了，开始用脚尖走路，这让他的母亲开始担心起来。他在学校的表现也不好—对现在的他来说，一切似乎都急转直下。心急如焚的母亲带他去看了儿科医生，医生检查发现艾哈迈德有肌无力的症状，而他之所以踮着脚尖走路，是因为紧绷的跟腱使他的双脚难以放平。此外，和费利西蒂一样，艾哈迈德也有眼睑下垂和眼球活动受限的症状。

雅各布就没那么幸运了，他甚至没能活到一岁生日那一天。刚出生没多久的雅各布就被查出患有贫血—他的骨髓无法产生足够的红细胞以满足身体的需要。因为病情严重，他需要靠定期输血来维持生命。此外，他的胰腺无法正常工作，导致他不能很好地吸收营养。他血液中的乳酸含量始终居高不下，而且自出生那天起，他的肝脏就一直不好。随着病情持续恶化，最终，不满一岁的雅各布因为肝脏衰竭离开了人世。

尽管我们这三位主人公—雅各布、艾哈迈德和费利西蒂—命运迥然不同，但他们的问题完全相同：他们体内的部分线粒体DNA存在大片段缺失突变。由于某种原因，如果你的线粒体DNA大片段缺失，你很可能会患上以下三种疾病中的一种—慢性进行性眼外肌麻痹（icprogressiveexternalophthalmoplegia，CPEO）[98]，就像费利西蒂那样；卡恩斯-赛尔综合征（Kearns-Sayresyndrome，KSS），像艾哈迈德那样；皮尔逊综合征（Pearsonsyndrome，PS），也就是雅各布的情况。如果雅各布能活过婴儿期，几乎可以肯定的是，他最终也会表现出与艾哈迈德和费利西蒂类似的眼部症状。虽然这三种疾病名称各异，但它们实际上属于同一种疾病，只是病情严重程度不同—慢性进行性眼外肌麻痹最轻，皮尔逊综合征最重。

在遗传学领域中，我们经常会碰到这种情况：有些我们以为一定会产生广泛影响的DNA改变，到头来产生的影响却出乎意料，线粒体DNA的突变就是个典型的例子。在构成线粒体基因组的那16569个碱基对中，哪怕只是1个碱基对的改变都可能对多个器官造成严重损害，有时这种突变甚至会导致婴儿在出生后的几天内夭折。既然如此，一个缺失了多达四分之三的线粒体DNA的人究竟为何只会患上眼病，而且还是过了数十年之久才出现症状的眼病呢？为什么同样是线粒体DNA缺失，雅各布没能活过婴儿期，艾哈迈德在童年时期就表现出各种严重症状，而费利西蒂除了眼睛有问题之外完全健康？

对于这些问题背后的原因，我们目前仍知之甚少。唯一可以确定的是，这一切与细胞内相互独立的线粒体基因组有关。线粒体基因组的这一特性，意味着一个细胞内很可能有不止一个版本的线粒体基因组。这可能是无害变异；也可能是因为这些基因组拷贝中有些完全正常，而另一些则发生了有害变异，如DNA片段的缺失等。这种同一细胞内两种线粒体基因组共存的情况可以用一个专门的术语来描述：异质性（heteroplasmy）。不难想象，如果细胞中大部分染色体基因组拷贝都正常，其产生的问题应该会比几乎所有线粒体DNA都是异常的情况要轻得多。

这至少在一定程度上解释了费利西蒂和雅各布的不同命运：倘若我们能进入他们体内的每一个细胞，清点其中包含的正常与异常线粒体基因组拷贝的数目，我们很可能会发现费利西蒂的细胞内有很多正常的拷贝，雅各布的细胞中则是异常拷贝占多数。正常的线粒体基因组拷贝越少，线粒体的功能越失调，对健康的威胁就越大，发病时间自然也越早。

这就引出了另一个问题。费利西蒂的细胞中肯定也有不少有缺陷的线粒体，但她过去几十年来却一点事都没有，这怎么可能呢？答案是，随着年龄的增长，我们的线粒体中的突变也在累积，包括慢性进行性眼外肌麻痹患者线粒体DNA中的缺失突变。自出生时起，费利西蒂体内的一部分线粒体基因组就已经发生了突变，但因为那时她还有足够多功能正常的线粒体基因组拷贝，她的眼部肌肉细胞并没有受到太大影响。此后数十年的时间里，随着这种突变的不断累积，那些肌肉细胞再也承受不住了。所以慢慢地，她的眼睑开始下垂。但可怜的雅各布出生的时候，体内的细胞就已经超过了“崩溃”的临界点—他大部分的线粒体DNA都不正常。

不同类型的细胞对这种不断累积的线粒体突变的耐受性也不尽相同，这就解释了我们三位主人公症状表现的差异。对于雅各布而言，他体内的多个组织从一开始就在崩溃的边缘徘徊，因为过多的缺陷线粒体DNA早已把它们的细胞压垮，而且这种损害一旦产生就不可逆转。艾哈迈德则处于两个极端之间。他母亲早前注意到的轻微行动笨拙其实就是一种征兆，表明他体内的一些神经细胞已经有点不堪重负。甚至从出生起，他的许多细胞就只能勉强“维持生计”。细胞的这种线粒体损伤积累到一定程度，任何一点额外的损伤都会成为压垮细胞的“最后一根稻草”。所以短短几年后，艾哈迈德的一系列症状就开始出现了。

读到这里，你也许会好奇自己体内的线粒体如何，它们也在积累损伤吗？当然。在2006年的一项研究中，美国威斯康星大学的研究人员观察了取自年龄在49—93岁之间受试者的肌肉样本，这些人都没有任何已知的线粒体疾病。研究人员发现，所有受试者的肌纤维中都存在突变型线粒体，而且受试者的年龄越大，问题越严重。在49—50岁出头的受试者的肌肉样本中，约6%的肌纤维带有线粒体DNA突变；而在90岁以上的受试者中，这一比例为30%。除此之外，他们还在这些受试者体内发现了线粒体DNA缺失突变的严重程度稳步上升的现象，就像费利西蒂、艾哈迈德和雅各布等线粒体病患者那样（只不过严重程度要低得多）。随着年龄的增长，我们都会经历肌肉力量的下降，而这在一定程度上就是由线粒体功能的逐渐衰退导致的。毕竟，你不能指望一台出了故障的发电机提供肌肉所需的能量。

如果说每一个人的线粒体损伤都在不断累积，那么对于人类这一物种而言呢？如果一代又一代人的线粒体DNA都在不断衰退，他们怎么可能出生且大多都过着完全正常的生活，没有任何患线粒体疾病的迹象呢？为什么我们没有在数百万年前就灭绝呢？

奇怪的是，答案在瓶颈里。此“瓶颈”非彼瓶颈，所谓“线粒体瓶颈”只是一个比方，指发生在女性生命早期，甚至在她出生前的线粒体DNA数量急剧减少的过程，而且与卵细胞中的线粒体数量有关。一个普通的人类体细胞中有数千份线粒体基因组拷贝，但一个人类卵细胞中有大约20万个线粒体基因组拷贝。卵子受精后的早期胚胎发育过程中，线粒体的复制滞后于细胞分裂，这样每个细胞中的线粒体数量会迅速下降到一个更为“正常”的水平。在发育中的（雌性）胚胎中，有许多不同类型的细胞，但其中只有一种细胞最终会发育成未来的卵细胞。从这种意义上说，下一代几乎从一开始就被规划好了。

卵细胞的形成过程要经历很多次细胞分裂。其间，线粒体的数量会先急剧下降，之后又会再次上升：这就是瓶颈。我们不确定线粒体的数量到底会降至多少—瓶颈有多紧—也不清楚它是否是个单一的瓶颈，还是说这是一个拓宽和变窄的动态过程，即一种波浪形的瓶颈。不管怎样，这个瓶颈的存在就意味着，如果你一开始只有少量线粒体—也许是200个—之后这一数量迅速增至10万个，这200个线粒体的DNA中的任何风险隐患都将成倍增加。这似乎是个馊主意，但也意味着线粒体损伤一代代缓慢累积的情况永远也不会发生。

这一“瓶颈效应”存在的原因是，任何有缺陷的线粒体DNA只要通过了这个瓶颈，就会被放大，并很可能最终成为卵子线粒体DNA的一个重要组成部分。带有大量异常线粒体基因组拷贝的卵子很可能无法将受损的线粒体基因组传递给后代。最理想的情况是，这种有缺陷的卵子无法继续发育—无法受精，或者即使受精也不能正常分裂形成一个胚胎。也许这就是通常发生的情况。不过，就算这样的卵子偶尔发育成了胚胎，这样的胎儿往往也是一出生就带有严重线粒体损伤，可能永远都没有为人父母的机会。无论是哪种情况，都能保证物种的存续。毕竟只要受损的线粒体DNA不会代代相传，这个物种就可以幸免于难，生生不息。从这个角度来看，线粒体疾病的存在，是我们人类为继续生存所付出的代价。

就每一个个体而言，并不是每一个人都为此付出了代价。对于那些不幸要为此付出代价的人来说，这种代价无疑很沉重。虽然确切原因我们不得而知，但我们在费利西蒂、艾哈迈德和雅各布体内发现的那种致病线粒体缺失突变几乎从来不会从母亲传递给孩子。似乎线粒体瓶颈在清除这些缺失突变方面非常在行。然而，换作其他类型的线粒体突变就不一定了。线粒体DNA单个碱基的改变（点突变）可能引起的问题，其严重程度完全不亚于雅各布表现出的各种症状。此外，携带相同点突变的个体，如果突变型线粒体DNA与健康的线粒体DNA在细胞中的比例不同，症状表现也可能存在差异。很多时候，这种情况似乎只会在同一家族中发生一次：阴差阳错之下，一个带有大量异常线粒体DNA的卵子产生了，但仅此一次，这种情况在该家族中再也不会发生。但我们也见过一个家族中多个兄弟姐妹都患线粒体病的情况，有时这种致病线粒体突变甚至会代代相传。

可以想见，如果患有某种线粒体病的人能够拥有自己的孩子，这种情况发生的可能性就更高。Leber遗传性视神经病变（Leberhereditaryoptieuropathy，LHON）就是一个典型的例子。患有Leber遗传性视神经病变的人发病前通常都很健康，直到十几岁或二十多岁的某一天，他们突然发现自己的一只眼睛视力模糊。这种症状很快就会恶化，那只眼睛至多也只能勉强看清举在眼前的手指。几个月后，他们的另一只眼睛也出现了同样的症状[99]。大多数Leber遗传性视神经病变患者的视力不会有任何改善，很多甚至成了盲人。除了视力障碍，有的患者还会并发神经系统疾病，不过通常情况下，视力减退是唯一的症状。