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第九章 复杂性（第1页）

第九章复杂性

20世纪初，我们就已经意识到，尽管从化学的角度来看你我与一杯羹基本无异，但我们能做到羹无法完成的很多复杂甚至有趣的事情。

—菲利普·纳尔逊[127]

说到安全性……沙利度胺（thalidomide），又称“反应停”，是一种非常有用的药物。通过抑制血管生长，它可以有效地治疗一种常见、严重的麻风病并发症，以及一种叫多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的癌症，对某些炎症也有疗效。但不幸的是（从结果上看），它也是治疗恶心的良药，还可以当安眠药使用，并且不会让人上瘾。这一药物刚问世时的一大卖点就是不会让人上瘾，因为当时巴比妥酸盐（barbiturates）的使用非常广泛，这种药物一旦误服过量就可能导致死亡[128]，而且极易让人上瘾。相较之下，你可以吞下一把沙利度胺药片仍安然无恙—绝佳的营销角度。

该药的广告也特别强调了它的安全性：1961年《英国医学杂志》（BritishMedial）上的一则广告宣称该药“非常有效……而且非常安全”。其中一则广告是一个蹒跚学步的孩子手里握着打开的药瓶，传递的信息很明确：如果瓶子里装的是巴比妥酸盐，这个蹒跚学步的孩子将岌岌可危。幸运的是，瓶子里装的是好用又安全的沙利度胺。[129]

事实上，这种药物几乎没有经过任何安全性测试。在沙利度胺问世几年后，人们发现它可能导致神经损伤和慢性肢体疼痛。然后，在1961年末，第一批关于这种药物对新生儿产生损害的报告开始慢慢出现。大多数国家几乎立即将这种药物从市场上召回。

但这一切都来得太晚了，一场前所未有的医疗灾难已覆水难收。从20世纪50年代末开始，沙利度胺的止吐作用使其成为一种治疗妊娠期晨吐的良药。结果，成千上万的孩子生来就有身体畸形，更甚者会出现严重的肢体残缺—出生时没有手或胳膊，或四肢所剩无几，甚至完全缺失。除此之外，先天性心脏病、肾脏畸形等其他问题也十分常见。很多这样的婴儿未能活过婴儿期，还有很多孕妇因药物副作用流产。

在大多数发达国家深受其害之时，美国几乎完全幸免于这场沙利度胺引发的灾难。这都要归功于一位当时在美国食品药物监督管理局（theFAdministration，FDA）工作的医生，是她在该药物被大量引进到世界各国之时坚持了自己的判断，让无数美国母亲和孩子幸免于难，她便是弗朗西丝·凯尔西博士。当时，凯尔西审查了药品制造商提供的安全性数据，但她觉得这些研究数据并不具有说服力。该公司向食品药物监督管理局提交了六次这种药物的上市申请，但六次均被凯尔西博士拒绝，这一举动拯救了成千上万名儿童。

凯尔西是一位了不起的女性。她1914年出生于加拿大[130]，于1935年获得麦吉尔大学药理学硕士学位。之后，她申请前往芝加哥大学新成立的药理学系担任科研助理，芝加哥大学不仅通过了她的申请，还为她提供了一份奖学金，支持她继续攻读博士学位。收到录用通知的凯尔西欣喜不已，但发现收信人一栏写的是“凯尔西先生”，看来对方把她的名字和“弗朗西斯”（Francis）搞混了[131]。她询问自己在麦吉尔大学的导师，是否应该发一封电报解释这一点，导师给她的答复是大可不必，建议她接受这个职位，回信时在名字后面加上“女士”。2001年，凯尔西在接受《食品药物监督管理局消费者杂志》（FDAer）[132]采访时说道：“时至今日，我都不知道如果我的名字是伊丽莎白或玛丽·简，我是否还能被录用，对于这个问题，盖林教授（凯尔西在芝加哥大学的导师）直到去世都没有给我一个答复。”

凯尔西对医学的第一个重大贡献是师从盖林时做出的。当时，盖林应食品药物监督管理局的要求，调查一系列由一种新型对氨基苯磺酰胺（sulphanilamide，简称磺胺）类药剂引发的死亡病例。磺胺类药物是一类人工合成的抗菌药，不同于以往的片状磺胺制剂，导致此次事故的是一种名为磺胺酏（ElixirSulfanilamide）的糖浆制剂（与片状制剂相比更易入口）。协助调查的凯尔西发现，罪魁祸首是制备这种糖浆所使用的溶剂—二甘醇（diethyleneglycol）[133]。这是一种有毒溶剂，但有着香甜的口感。这种以口感香甜、抗感染为卖点的糖浆制剂一上市就备受青睐。同时，因为这种新型药物事先没有经过安全性检测，导致107人死亡，其中很多是儿童。这场灾难给凯尔西带来了很大冲击，无疑也塑造了她对药品安全性检测重要性的认识。如你所想，它对整个国家也产生了类似的影响，并直接推动了药品检测立法进程—1938年，美国通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》（FederalF，a），这项法案对药品安全的监管产生了深远持久的影响。此后，制药公司在新药上市前必须按该法案出示药物安全性的证据，并注明可能存在的风险。尽管这一举措现在看来理所当然，但在当时制药业缺乏管制的大背景下，这无疑是向药品监管迈出的关键一步。与此同时，美国作为世界药品研发中心以及在销售市场的重要地位，这一法案的通过意味着对世界其他国家药品安全的监管也会产生深远影响。

1960年，凯尔西入职食品药物监督管理局，入职后接到的第一项任务便是审批沙利度胺的新药申请。这种药物自1957年起在德国投入使用，之后很快风靡全球。当时人们普遍认为它是安全的。食品药物监督管理局之所以将这一申请交由凯尔西负责也有这方面的原因，觉得这种相对简单的任务对新员工更易上手……对于成千上万的美国儿童来说，他们无疑是幸运的，因为不论从接受的专业训练、积累的丰富经验，还是从对待制药公司提交的证明的严谨态度、面临威胁（该公司为迫使她让步，对她施加了巨大压力）时的不为所动来看，凯尔西都是审批这一新药申请的最佳人选。

这一次，无名英雄的故事没有再次上演，凯尔西获得了她当之无愧的荣誉。1962年7月15日，《华盛顿邮报》头版刊登了一篇对她的特别报道，题为《让不良药物远离市场的食品药物监督管理局“女英雄”》。同年，凯尔西获得了时任美国总统约翰·肯尼迪授予的“杰出联邦公民服务总统奖”（President'sAwardfuishedFederalService），这是美国政府授予文职雇员的最高荣誉。2000年，她入选美国国家女性名人堂（NationalWomen'sHallofFame）。2005年，90岁的凯尔西退休了。2010年，她获得了食品药物监督管理局颁发的首个药品安全卓越贡献奖（DrugSafetyExceAward），该奖项以她的名字命名，此后每年颁发给一名为药品安全做出突出贡献的食品药物监督管理局职员。2015年，在被加拿大总督授予加拿大勋章（theOrderofada）[134]后不久，凯尔西在加拿大与世长辞，享年101岁。

相比之下……我知道以这种“后见之明”来评判对当事人可能不太公平，但我还是忍不住要提起一封发表在1961年12月16日的《英国医学杂志》上的信，因为它是医学界长期以来抗拒变革传统的一个很好的例子。这封信的作者是保拉·高斯林（PaulaGosling），她在信中严厉批评了召回沙利度胺的决定，之后又表示，如果这一决定是基于大量这种药物导致的神经损伤报告做出的是一回事，但“因为两例未经证实的可能与在孕早期使用沙利度胺有关的神经损伤的报告，就做出这样的决定是极不负责任的”。她甚至说，沙利度胺尝起来、闻起来都没什么味道，因而是一种适用于儿童……还有猫的理想镇静剂！最后，她建议“任何被这些未经证实的报告吓到的医生”可以为“怀孕女性”开其他药物……并总结道，“我们是不是完全丧失了判断事情轻重缓急的能力？”

毫无疑问，高斯林没过多久就对自己写的这封信后悔不已[135]。

如果母亲怀孕期间服用的某种药物会导致婴儿畸形，这种药物就被称为致畸剂（teratogen）。[136]沙利度胺是已知的作用最为强劲的致畸剂之一—在错误的时间服用了哪怕一片，其后果都可能是毁灭性的。然而……有些母亲在关键的孕早期服用了沙利度胺，这正是胎儿对药物的影响最为敏感的时候，但这些婴儿出生时仍四肢健全、茁壮无比。这种接触沙利度胺后仍毫发无伤的婴儿很可能是少数，但有充分证据表明他们确实存在。这怎么可能呢？

每年，我都会给医学生们上几堂遗传学课。我的初衷是让他们对遗传学在医学中的作用有一个基本认识，带领他们回顾他们很早就应该掌握的遗传学基本原理，同时让他们对这一领域未来的发展方向有一个把握。如果你现在是一名医学生，可以肯定的是，你未来的一些病人会接受基因检测，而如果你要为病人安排这样的检测，对基因检测结果的解读有所了解将会大有裨益。安妮·特纳也曾经给学生上过同样的课，她称之为“一小时遗传学”。在我接手课堂的这些年里，我不断意识到应与时俱进地介绍一些遗传学领域的最新进展，而当我真正备课的时候，就会发现内容太多，于是又开始删减幻灯片。

我总会在课上花些时间为学生解释遗传学的重要性：医学的每一个分支都应被视作遗传学的一个分科。可以说，几乎所有折磨我们人类的疾病，以及疾病以外与我们有关的一切，其核心都是遗传学。

以创伤为例，你可能并不认为出车祸或挨打是遗传问题，不过别忘了，有一大遗传风险因素的作用十分强大，它被称为Y染色体，会直接影响这些意外是否会发生在你身上。在满12个月—我们大多数人能够自己起床、四处走动和开始变得淘气的年纪—以后的每一个年龄段，男性都比女性更容易受伤。

你也许想到了一些可能导致这种差异的原因，但最显而易见的罪魁祸首莫过于睾丸激素（testosterone）—攻击性和冲动性会将你置于危险之中，众所周知，睾丸激素对这两者有促进作用。

这很可能是一个影响因素，但事情也许没那么简单—Y染色体可能还会以其他方式影响行为。当然（尽管我很想把遗传学置于医学宇宙的中心），我们不应该把男性和女性行为的差异仅仅归结于他们与生俱来的生理结构和化学构成的差异，因为除了遗传因素，社会因素也对男性性别角色的塑造有着重要影响。如果你出生在一个鼓励大胆冒险的家庭，在这样的氛围中耳濡目染的你，即使真的成为一个热爱冒险、英勇无畏的人，也没有人会感到惊讶。如果你从小就被灌输“家才是归宿”的观念，安静、被动的追求才最适合你—你可能就会变得淡泊。总的来说，成长环境很可能会对你之后的人生选择产生影响，而且你所做的选择往往是趋利避害的。

抛开Y染色体的影响不谈，还有一些遗传因素可能也扮演着重要角色。并非所有的男性都有相同的受伤风险，男性和女性在行为（以及风险）上也有不少相似之处。男性和女性都可能会或多或少地冲动行事；有些男性（以及女性）更喜欢待在家里玩电子游戏，而其他人则更青睐出去玩定点跳伞。在某种程度上，同性个体之间的这些差异也与基因有关，但要理解这些差异，并不像指出一条出错的染色体并归结于它那么简单。

简言之，创伤的遗传学是复杂的，它是基因与环境相互作用的结果。但两者并不总是处于平衡状态，有时，环境的影响完全占了上风。假如我们把世上性格最温和安静、最不愿冒险的女性带到伊拉克首都巴格达，她也可能单纯因为运气不好，在逛市场的时候遭遇汽车炸弹爆炸。同样，如果把世上（可能）最无所顾忌、争强好斗的男性带至一个男性被教导放弃使用暴力，他们可能造成伤害的机会也极其有限的环境中（相信你也注意到了，我举不出这样一个环境的好例子，但凡事都是相对的），他可能会存活下来，一生都不会遭受暴力，就这样慢慢老去，最终在睡梦中安详故去。

要想研究和理解这种基因与环境之间的相互作用所产生的影响，最好的方法就是着眼于群体，而非个体。两者的区别与气候和天气间的区别有点类似：我们知道，一般来说，男性更容易经历暴力，正如我们知道夏天通常比秋天更热一样。然而，夏天里的某一天可能格外凉爽，秋天里的某一天可能温暖无比，这不足为奇。这具体的每一天就好比我们每一个人，正如我们无法预测一年后的今天天气如何，即使我们掌握了一个婴儿基因组中的一切信息，我们也永远无法判断他到底会成为一个什么样的人，甚至连他今后可能会出现什么样的健康问题，我们也不得而知。

几乎所有的人类疾病，都与基因有着或多或少的联系。从这本书中描述的那些由单个基因突变或染色体异常引发的遗传病，到中风之类由遗传和环境因素共同作用且涉及多个基因的常见疾病，都是如此。这里所说的涉及多个基因的意思是，中风是多种基因变异共同作用的结果，每一种变异的存在都会让你患中风的可能性增加或降低一分。每一种常见疾病很可能都是由数百甚至数千个这样的基因变异共同作用的结果。对大多数人来说，通常情况下，其中的任何一种变异都影响甚微。如果某种基因变异能让你患中风的风险增加或降低20%，我们就可以认为这种变异与中风的联系十分密切。一份与中风相关的遗传变异目录[137]确定了287处基因变异位点，有证据表明这些位置的变异会影响一个人患中风的风险，但其中大部分的影响都很轻微。

至少到目前为止，我们确认基因变异与常见疾病之间相关性的主要方法是进行全基因组关联分析（geionstudy，GWAS）。如果想做全基因组关联分析[138]，你首先需要大量样本—几万甚至数十万人[139]。你应该对他们有所了解，也许你知道他们的身高、他们的血压，或他们是否有中风病史。你要提取他们每个人的DNA进行全基因组测序，再基于我们已知的成千上万处遗传变异位点进行全基因组范围内的对照分析，然后将所得结果与这些研究样本的已知信息进行对比，其目的就是要寻找相关遗传变异与你所研究的性状（目标性状）之间的关联。

假设有这样一个特定位点，一些样本的这一位点是C，而其他样本则是T。当我们筛选出没有中风病史的人时，我们发现这一位点的碱基T、C的样本各占50%。之后我们再将目光转向有中风病史的人，发现有60%的样本这一位点是C，40%的样本是T。如果是这样，与对照组相比，有中风病史的人这一位点的碱基是C的可能性更高[140]。下一步就是使用另一组实验样本，把整个全基因组关联分析流程再走一遍，证明你第一次发现的关联不是偶然。这是很有必要的，因为在全基因组关联分析刚刚兴起的时候，许多通过它找到的遗传变异实际上都只是偶然现象，并没有参考价值。第二遍分析涉及的数据量一般要比第一遍少一些，究其原因，这一遍你只须分析基因组的某个特定区域，而无须再对整个基因组进行测序。这意味着第二组实验样本的数量不用太多，但工作量仍然不小。如果通过第二遍全基因组关联分析，你得到了和第一遍类似的发现，那么恭喜，你找到了一个中风的风险因子！

但是……它可能也没你想象的那么重要。第一个问题，这种基因变异本身很可能与患中风的风险并无直接关联。它可能只是一个无辜的旁观者，碰巧出现在了那里，心无旁骛地忙着自己的事情，而它附近的某个变异才是真正的罪魁祸首。也就是说，要找出真正的致病元凶“道阻且长”，识别出这样的无辜变异仅仅是万里长征的第一步。第二个问题在于，就每一个个体而言，这种风险因子的意义其实微乎其微。如果说有一半的人这一位点的碱基都是C，而且他们患中风的风险也就比一般人高一点，那么即使你发现自己携带了这一变异也不用过于担心。此外，对来自不同族群的人而言，这种风险因子可能也没有参考意义。例如，这种T→C的基因变异与中风之间的联系可能只适用于欧洲族裔。说到欧洲族裔，关于他们的研究不计其数，但这并不见得是好事，因为相比之下，基于其他族群的类似研究屈指可数。

还有一种可能，即你找到的这一基因变异并不存在于某个基因中。通过全基因组关联分析找到的大多数基因变异都属于这种情况。有时，这由上面提到的“无辜旁观者”的存在导致—某个基因上确有一处重要变异，而你发现的那个变异就在它附近。更常见的情况是，某种基因变异与我们感兴趣的某种疾病之间存在关联，其原因往往与这种基因本身被调控的方式有关，而非导致该基因产生的蛋白质发生改变的变异。我们的基因组里有大量对基因表达的调控至关重要的序列（调控序列）。这种调控往往通过RNA来实现。RNA是一种与DNA几乎相同，但又不完全相同的化学物质。RNA与RNA之间可以相互作用：一个RNA激活了另一个RNA，而这又会抑制其他不同的RNA，这一系列作用反过来就会影响基因的表达，某种蛋白质可能就这样产生了，而这可能与你一开始发现的基因变异有关。我们对这套调控机制还不甚了解，但通过全基因组关联分析找到的很多变异，可能都与这一错综复杂的调控机制中的某些微妙变化息息相关—这不是我们在短时间内能够弄清楚的。

理想的情况是，我们能够识别出所有与人类[141]疾病和身高等特征有关的基因变异。以心脏病为例，如果我们能够完全弄清楚哪些基因变异与心脏病有关，我们就有可能找到预防心脏病的新方法。

早在人类基因组测序完成之前，研究人员就一直想要弄清基因与各种疾病和性状之间的关联。著名的“先天基因与后天环境”（ure）之争就是一个很好的例子。多年来，研究人员一直想要衡量“先天基因”对人类的影响到底有多大，广泛使用的一个衡量指标就是遗传率（heritability）[142]：某一群体内某特定性状的变异受基因控制的程度。单看名字，你可能会认为它是对“先天基因”作用的直接衡量，但这并不准确—实际上它的重点在于种群中的变异性。例如，假设你正在研究两组人的发色：一组是尼日利亚人，另一组是巴西人。尼日利亚人都是黑头发，因而没有变异性可以衡量—遗传率为零。但这并不意味着基因对尼日利亚人发色的控制作用可以忽略不计—事实恰恰相反。相比之下，巴西人的发色变异性要高得多，从黑色到金色应有尽有。这种变异性主要是遗传导致的，所以遗传率很高。