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第四章 不确定性（第1页）

第四章不确定性

洗牌的是命运，但打牌的是我们自己。

—亚瑟·叔本华

命运不是一只翱翔的雄鹰，它像老鼠一样蹑手蹑脚。

—伊丽莎白·鲍恩[59]

杰森已经记不清家里平静无事时的模样了。那也许在他还是个小男孩的时候，但后来一切都变了。他父亲的情绪开始剧烈波动，有时还会无缘无故地大发雷霆。虽然从未升级为任何暴力行为，但还是让杰森的父母陷入了无休止的争吵；而这一吵就是数年。最终，在杰森12岁时，他的母亲打包好所有的东西带着他和姐姐离开了这个家，到另一个州生活。这一别，杰森就再也没见过他的父亲。

多年以后，回想起那段黑暗的日子，杰森会想也许那时他的父亲就已经生病了，而正是这种病最终夺走了他的生命。

记得我第一次见到杰森的时候，他刚步入而立之年。他和未婚妻劳伦已经同居两年了，想到结婚、生子以及携手相伴的未来，一切都看似那么美好。但眼下，杰森只想知道自己到底有没有未来。

杰森带来了一封他八年前收到的信。这封信的开头是“敬启者”，信中提到，杰森的父亲被诊断出患有一种叫作亨廷顿病的遗传病，这意味着他的亲戚也有罹患这种疾病的风险。有鉴于此，特以这封信的形式传达这一关键信息，以供收信人进行相关临床遗传咨询时参考。

按遗传病的标准来说，亨廷顿病[60]并不罕见—每10000人中就有1人患有这种病。这是种非常残忍的疾病，主要表现为三大症状：运动障碍、精神障碍以及进行性认知障碍。亨廷顿病发病年龄和病情进展的个体差异非常大，最典型的情况是一个身体向来很好的人到了40岁后就会开始表现出一系列症状。起初，这些症状都很轻微，人们很容易把它们当成步入中年的正常衰老现象而付之一笑，根本不会将其与行动笨拙、性格淡漠、焦虑不安等不好的迹象联系在一起。有人可能会开始察觉出一些异样：得了这种病的人会不由自主地运动，主要表现为面部和四肢的抽搐；抑郁可能会接踵而至；他们的身体渐渐失去平衡，稍微复杂的动作都难以完成。随着时间的推移，这种脑功能的减退会愈发严重，最终患者会丧失自理、行动、说话以及吞咽的能力。所有这些症状需要数年才会逐步显现，因而大多数患者发病后还能存活10年甚至20年。简言之，亨廷顿病是一种病程缓慢的神经退行性疾病。

对亨廷顿病最早的描述始于19世纪上半叶，正是从这些描述中，研究人员发现了这种病的家族遗传性。亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病：如果你是一名亨廷顿病患者，那么你的孩子就有50%的概率继承致病基因而具有患病风险。亨廷顿病是由负责编码亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）的HTT基因发生突变导致，但这种突变有些特别。究其原因，亨廷顿病其实是一种三联体重复序列疾病。说到三联体，你应该还记得第一章提到的三联体遗传密码吧，它由三个碱基为一组排列而成。HTT基因上有一段三联体重复序列：CAGCAGCAGCAGCAG……

其中，CAG密码子编码一种叫作谷氨酰胺（glutamine）的氨基酸。亨廷顿病的发病机制就是这段CAG重复序列异常扩增，编码产生带有异常聚谷氨酰胺片段的亨廷顿蛋白。之所以用“异常”一词，是因为我们大多数人HTT基因外显子上的CAG重复次数不会超过35次，通常是15—20次，因而不会患上亨廷顿病。CAG重复次数在36—39次之间的人则可能发病，有时比一般发病年龄要晚，病情进展也更为缓慢。幸运的话，他们可能永远都不会发病。那些CAG重复数在40次及以上的人就没那么幸运了，除非他们因其他疾病先行一步，否则亨廷顿病发病是早晚的事。

话说回来，是不是只要CAG重复数不超过35次就可以高枕无忧了呢？也未必。如果CAG重复扩增数达到27次或更多，在**或卵细胞的形成过程中，细胞的DNA复制机制会不堪重负，出错也就在所难免了。这种错误非常特别，说得形象点就是DNA复制机制在复制这一段重复序列时可能会“打滑”，像极了一张卡住的唱片—CAGCAGCAG（跳过）CAGCAG（“咦，我刚复制到哪儿了？算了继续。”）CAGCAGCAG……这就意味着，亨廷顿病患者的后代遗传得到的CAG重复序列可能比他们的父母更长（有时也可能更短）。

还有一点，视致病重复序列来自父方还是母方。虽然背后的原因还不得而知，但这一点至关重要。总的来说，从父亲那里继承这种致病重复序列要比从母亲那里继承更糟[61]。这是因为父系遗传的CAG重复序列缩短的概率比母系遗传低得多，发生扩展的可能性却高得多，而致病重复序列越长，发病年龄就越小。所有这些因素作用的结果之一就是亨廷顿病在家族中呈现逐代加重的趋势，即发病一代比一代早，且病情进展一代比一代迅速。不只亨廷顿病，很多遗传病都是如此，这种现象叫遗传早现（anti）。当初遗传学家们为了弄清到底哪些遗传病存在这种逐代加重现象，可是花了不少功夫。一方面，这种现象本身就有些怪异和出乎意料；另一方面，很多时候遗传谱系图表现出的遗传早现仅仅是巧合使然。这种巧合部分要归结于一个现实，即一个家系中首个被诊断出患有某种罕见遗传病的人往往是病情十分严重的孩子。孩子的父母也是这种病的患者，只不过症状可能比较轻。这种情况看起来很像遗传早现，退一万步说，即使它并不是，可能也需要再见上好几个家庭才能完全排除这种可能性。

相信读到这里，你大概也认识到了遗传早现这一问题的严重性。以亨廷顿病为例，如果遗传早现意味着发病年龄逐代提前，那么按照这一趋势发展下去，最终的结果也许是患者在很小的年纪就会发病—这完全可能。少年型亨廷顿病（Juveon'sDisease，JHD）一般在20岁之前发病[62]，而儿童有时甚至会在5岁时就出现症状。如此年幼的孩子被诊断出亨廷顿病对一个家庭而言无疑是双重打击：几乎可以肯定，孩子的父亲也是CAG重复扩增序列的携带者，虽然序列的长度可能没那么长，但发病也是迟早的事。

为了能让你更设身处地体会杰森来找我时的感受，我想再补充关于亨廷顿病的最后一点：至少到目前为止，这种病仍无法治愈。当然，有一些治疗方法可以缓解亨廷顿病的症状，但都只是权宜之计，这种残忍的疾病一旦发病就会愈发变本加厉，像一辆永不回头的重型卡车，缓缓地驶向那唯一的终点。

现在，我们假设你有50%的概率抽中亨廷顿病这张烂牌，而我们可以通过一个简单的基因检测告诉你答案，这时你会如何选择呢？

事实证明，大多数人的选择都是坚决不做检测。近九成的人明知自己有患病的风险，却仍决定这么做。这背后的原因不尽相同。许多人认为，即使知道了这一可能改变他们命运的答案，还不是徒增忧虑却又无能为力？既然如此，还是不知为妙。对另一些人而言，与其接受检测得到一个肯定的坏消息，倒不如保留悬念，或许等待他们的是健康平安的一生呢？毕竟，对于有些东西，你知晓一切也无计可施。

也就是说，只有为数不多的人会找遗传学家做这项检测。读到这儿，你大概会觉得如果换作是你，你一定会选择做检测，但我想说你很可能是错的。当被问及如果面临这一选择是否会选择接受检测的时候，约80%的人回答“是”，这几乎与实际情况相反。这种人们在面对现实选择时所表现出的心中所想与实际所做之间的差距有一个名词，叫作“意向－行为差距”（theiion-behaviap）。其实，这一现象不仅适用于是否做亨廷顿病检测这样非常私人和关乎人生的决定。不知道你有没有过这样的经历：心血**注册了健身房会员，到头来却发现自己去健身的次数其实寥寥无几。这便是我们所说的意向－行为差距。

话虽如此，那些真正选择接受检测的人往往都下定了决心。有时，来找我做检测的人中不乏像杰森那样等待了数年才勇敢迈出第一步的人。据我的经验，只要成功说服自己迈进我的诊室，你会反悔的可能性小之又小-—这些年来，我见过的在步入我诊室大门的那一刻或是刚进来之后临阵脱逃的人用一只手都能数得过来。如果这种情况真的发生了，一般也是在最后一刻。我们部门的档案中有一个密封的信封，里面装的是一位男士的亨廷顿病基因检测报告。他在接到电话得知自己的检测结果已经出来的那一刻改变了主意。那个未拆开的信封就这样静静地在那里等候着它的主人，而这一等就是15年。如今这么多年过去了，想必他不用拆开信封也已经知道答案了吧—出现症状或安然无恙，二者中的一个，答案显而易见。

不过，不时也有人来找我做亨廷顿病检测，却并不怎么想知道结果如何。他们的情况多半与杰森类似：想要组建家庭、为人父母，不想把致病基因传给孩子。针对这类群体，我们有一项特别的检测方法—排除法。

亨廷顿病的致病基因HTT位于人类基因组第4号染色体上。我们所谓的排除法亨廷顿病检测，就是要确保胚胎继承的是杰森母亲而非他父亲的4号染色体。这是因为杰森体内有两条4号染色体，一条来自他父亲，另一条来自他母亲，而携带亨廷顿病致病基因的是他的父亲。也就是说，杰森会随机地把他父亲或者母亲的那条4号染色体遗传给他的孩子[63]。因而如果胚胎继承了它祖母的4号染色体，那就完全没有什么可担心的了。换言之，检验人员不需要找出杰森父亲的亨廷顿病基因在哪一条4号染色体上，也能够得到想要的答案。这样，我们既可以尊重杰森本人不想知道自己检测结果的意愿，又能够确保他的孩子不会患上亨廷顿病。

杰森和劳伦仔细考虑了这个方案，但杰森已经下定了决心：他要知道自己的命运会何去何从，才能规划未来。我见到杰森的时候，已经是他第二次来我们医院了—他已经见过我的同事，遗传学顾问丽莎·布里斯托（LisaBristowe）了。丽莎向他们二人详细解释了亨廷顿病检测的相关事宜，包括检测做还是不做及其各自的理由，检测结果可能对保险产生的影响[64]，以及杰森应如何应对可能的结果，等等。丽莎向来都对潜在的危险信号十分敏感：不好的检测结果对面前这个人会是毁灭性打击吗？结果出来的时候他需要特别的心理支持吗？我们已经安排杰森去看了神经科医生，检查结果显示他目前并没有患亨廷顿病的迹象。这意味着如果杰森最后的检测结果是亨廷顿病基因阳性，就说明他虽然现在没有发病，但迟早都难逃罹患亨廷顿病的厄运。我们还提出为他约一位心理医生，但杰森拒绝了。

这次会面，我们又把一些关键问题快速过了一遍，还进一步讨论了亨廷顿病这种疾病，然后安排了检测。准确地说，我们为杰森安排了两次检测。通常这种预测性基因检测我们都会做两次，一来是为了减小检测结果出错的概率，二来是因为实验室错误的罪魁祸首往往是弄错了检测样本。两管不同的血液样本被搞混的情况已属罕见，而如果采集两份样本分别送检进行独立检测，出错的概率就微乎其微了。

六周后，我们又见到了这对夫妇。那天早晨，我拿着装有杰森检测结果的信封向门诊走去。我们约好见面的时间马上就到了，杰森夫妇也已到达医院，正在等候我们的到来。这时，我拆开了手中的信封。

老实说，我并不怎么相信运气。但说来也巧，杰森来找我的时候适逢我被命运之神眷顾的一段时间，长达两年的时间里，我所检测的人收到的竟无一例外都是好消息，杰森也不例外。

虽然杰森和劳伦肯定不这么认为，但对于丽莎和我而言，预测性基因检测是再常规、再直接不过的亨廷顿病检测手段了。不过，有时这种看似简单的检测，反而会让事情变得复杂。假如有这样一对同卵双胞胎姐妹，她们有50%的概率会患上亨廷顿病，其中一人想接受基因检测，而另一个却不想。问题在于，这种情况下你检测了一个人，实际上也就相当于检测了另一个人。当然，我们不会把检测结果告诉双胞胎中的另一个，但她无意中发现的概率有多大？或者换句话说，这个秘密到底能瞒多久呢？