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第十章 一勺甘露糖6磷酸（第1页）

第十章一勺甘露糖-6-磷酸

人们立即请来了最有名望的医生，但当他们来了，收了费用，却回答说：“这种病无药可医。”

—希莱尔·贝洛克[157]

1999年9月17日，一个名叫杰西·基辛格的男孩不幸去世，几个月前他才刚刚过完自己的18岁生日。基辛格患有一种罕见遗传病，这种病使他的身体难以代谢多余的氨分子。他生前是一项临床试验的受试者，当时研究人员构建了一种可将正常的OTC基因导入肝细胞的病毒载体，该试验的目的就是检验将这种修饰过的病毒载体输入人体的安全性。不幸的是，试验最终以失败告终—输入的病毒载体在基辛格体内引发了预料之外的剧烈免疫反应。短短四天时间里，他的各个器官逐渐衰竭，纵然医生们竭尽全力抢救，他的生命还是永远定格在了18岁。

该临床试验是基因疗法的早期尝试之一。所谓基因疗法，是一种通过向遗传病患者的DNA中植入一个正常的基因拷贝，以置换某个有缺陷或缺失的基因的治疗方法。这种疗法的开展面临极大的技术挑战，同时一些已知风险的存在也让人望而却步。然而，谁也没有想过，基因疗法竟会酿成受试者死亡的悲剧。杰西·基辛格之死震惊了整个基因疗法领域，对于我们遗传学界的很多人而言，这似乎意味着基因疗法的终结。

2000年6月26日，美国总统比尔·克林顿与英国首相托尼·布莱尔联合宣布人类基因组计划工作草图顺利完成。他们都对这一计划寄予厚望，相信对基因的全新认识将直接推动疾病治疗手段的发展。除了两人都提到的癌症外，布莱尔还提及了遗传病的治疗。然而，在接下来的几年里，这一领域并未取得理想进展，因而饱受诟病。最近的一篇报纸文章就对此提出了疑问，题为《人类基因组计划毫无用处吗?》，并得出了“确实无用”的结论。幸运的是，事实远非如此。正如我们所看到的，人类基因组计划以各种方式造福了那些饱受遗传病困扰的人以及他们背后的家庭，这点毋庸置疑。事实上，癌症的治疗手段也是在人类基因组计划的基础之上发展起来的。通过对患者的癌症组织进行基因组测序，并将其与该患者身上健康组织的基因序列进行对比，识别引发癌变的特定基因损伤变得指日可待。很多抗癌疗法，不论是现有的，还是尚在研发中的，其原理都是直接抵消这些损伤带来的影响。

然而，遗传病的治愈难度要大得多。

遗传病之所以难以治愈，根源在于问题隐藏得太深。细胞核相当于一个坚固的堡垒，不受外界变化的影响。理由很简单：变化是危险的。DNA的损伤可能会杀死细胞，幸存的细胞也有发生癌变的风险。传统的基因疗法通常是置换缺失基因，然而对很多遗传病而言，这种“缺失”并不是问题所在。有的遗传病是由缺陷基因过于活跃导致的，因而问题在于“过多”而不是“过少”。有些则是因为基因缺陷使细胞产生了某种毒性物质，例如一种在细胞内不断累积、产生毒害的异常蛋白。还有一种情形是，某些基因的“缺失”的确是问题所在，但这种“缺失”发生在某一特定时期，如怀孕的前几周。如果是这种情况，那么无论是对一个成年人还是对一个新生儿进行基因置换，都可能为时已晚、无济于事。

即使你能为细胞核中的某个缺陷基因找到一个正常拷贝，把它插入细胞的基因组中，然后将它激活，使其功能得到正常发挥，依然存在风险。新DNA的去向很难控制。如果你不走运的话，它可能会到一个不该到的地方，引发其他问题。大多数基因疗法都要使用一种经过修饰的病毒，因为有一些病毒已经解决了将它们自己的DNA整合到宿主细胞核中的问题—这是它们劫持宿主细胞机制、制造新病毒所使用方法的一部分。这意味着你必须对病毒进行改造，既要防止它搞破坏，又要保证它能够完成你需要它做的工作。

所以，早在成功的基因疗法问世之前（正如我们将要看到的，我们最终还是有了一些成功的基因疗法），人们将目光转向了其他方法来尝试治疗遗传病。例如：如果改变细胞内的DNA很难，为什么不直接把细胞换掉，用健康的细胞来替代它呢？

我知道这只是巧合。尽管如此，但有时我真的会在很短一段时间内接连看到好几个患有同一种罕见遗传病的人，让我感觉这里面一定有蹊跷，或者说这个世界想要故意整我。在六周的时间里，我连续接诊了两个孩子，他们的家庭都处于进退维谷之中。

两个小男孩都还在蹒跚学步的年纪，他们的故事惊人地相似：他们都因为一系列看似微不足道的问题看遍了各科医生；他们都需要接受疝气修补术；他们都经常感冒，肺部和耳朵的感染也是家常便饭。满一岁之后，他们又迟迟不会走路，他们的父母这才带他们去看儿科医生。两位儿科医生都安排了尿液检测—致命的罪魁祸首终于找到了。

伊桑和安吉洛都患有赫尔勒氏综合征（Hurlersyndrome），一种遗传性溶酶体病。如果线粒体是细胞的“动力工厂”，溶酶体就是细胞的“再循环中心”—内含多种水解酶，可以分解细胞中的“过期”物质。溶酶体中的酶有40余种，每一种都有各自不同的再循环任务。有的负责回收细胞的“铝罐”，有的回收“纸张”，等等。如果你生来就缺乏回收“纸张”的酶，细胞仍会将大量使用过的“纸张”运送至溶酶体中，但它们不会发生任何变化；它们无处可去，也无法被处理掉。如果你把一个这样的人的组织样本放在电子显微镜下观察，你就会发现溶酶体从分散在细胞中的小球变成了大的斑块，而且随着时间的推移，它们会不断增大，直至将细胞完全填满。

这样的疾病统称为溶酶体贮积症（lysosedisorders，LSD），溶酶体中缺乏的酶的种类不同，病症的表现形式也不同。有的溶酶体贮积症主要影响脑，有的影响肝和脾脏，还有的会影响神经或者心脏。赫尔勒氏综合征是溶酶体贮积症的一种，会累及身体大部分部位。患儿的肝、脾会不断增大。他们的心脏瓣膜会变硬，心肌可能会衰竭。软骨和骨骼生长异常，导致他们的身材非常矮小，还可能伴有严重的脊柱和关节问题。随着时间推移，他们的舌头会变大，面部特征也会发生变化，形成一种通常被（相当刻薄地）形容为“粗糙”的面容。他们的关节会变得僵硬，还可能出现呼吸困难，特别是在睡觉的时候……最糟糕的是，这种病还会对大脑造成渐进性损害。起初，患儿的发育正常，之后会慢慢放缓，然后停滞不前。最后，随着神经损伤的加剧，他们会丧失各项技能，而到最终死亡的时候（通常在10岁之前），他们已经出现了严重的残疾。

这就是我要告诉两个孩子父母的残酷的消息。

我也给了他们某种希望，以及一个选择。

和许多遗传病一样，赫尔勒氏综合征的危害程度差异很大。只要有一点酶能够发挥作用，情况可能就不会那么严重：大脑也许可以完全幸免，最初的症状可能会晚一些出现，病情的进展也可能更为缓慢。如果酶的数量再多一点，情况可能就会大不相同。我曾经接诊过一位30多岁的女性，她的个子比一般女性矮一点，还告诉我自己有严重的关节问题，单从外表来看，我从来也没有想到她患的是另一种赫尔勒氏综合征。[158]更重要的是，那些症状最为严重的人，和那些症状没那么严重的人，线粒体内酶的功能其实相差无几—一项研究发现，患有严重赫尔勒氏综合征的儿童的酶活性只有0。2%；病情最轻的人，如我遇到的那位女士，酶活性大约为1%—2%；介于两者之间的患者酶活性约为0。3%。如果你的酶活性能达到3%，你就很可能会完全健康，而如果能达到5%，就几乎可以肯定了。

很多因为缺乏酶引起的疾病都有这种特点。人体制造的酶比实际需要的要多得多。当研究人员发现这一点时，他们得出的结论显而易见：如果我们能够将哪怕是少量的酶输回这些患者体内，就应该能治好他们的病。

一种已经成功实现的方法，是先在体外合成所需的酶，再定期以静脉注射的形式为患者补充进体内。让这种方法真正发挥作用并不简单。这种酶替代疗法（etherapy）最早针对高歇综合征（Gaudrome）研发。20世纪60年代，罗斯科·布雷迪博士提出用这种方法治疗高歇综合征，但直到20世纪90年代，市面上才出现了一种成熟的酶处理技术。20世纪70年代的很长一段时间里，布雷迪和他的团队都在研究如何从胎盘中提取微量的酶。最终，研究人员找到了更好的方法：利用中国仓鼠的卵巢细胞[159]制造这种酶。它们的这些细胞经过修饰，就可以大量制造人体内需要的酶。研究人员在这一过程中还有一个重要发现：要想让制造出的酶顺利抵达需要它的地方，一串附着在蛋白质表面的糖必须与一种叫作“甘露糖—6—磷酸”（mannose-6-phosphate）的特殊糖结合在一起，也就是本章的标题。

在一定程度上，酶替代疗法对许多溶酶体贮积症都很有效，如果这些酶能被输送到需要它的地方，对我们身体里的那些柔滑、湿软且血运充足的部分来说—如果你愿意，可以称它们为内脏—是个好消息。例如，高歇病患者的肝脏和脾脏会严重肿大，而这种疗法可以将肿大的部分“融化”，就像冰块在阳光下消融那样。然而，在骨骼和关节严重受影响的情况下，这种疗法的作用微不足道。最糟糕的是，酶无法进入大脑。所以对于患有严重赫尔勒氏综合征的人，注射酶或许可以缓解一些症状，暂时改善生活质量，但并不会改变长期结果[160]。

伊桑和安吉洛还有另一个选择，可以说是孤注一掷。有一种方法可以让健康的细胞进入人的大脑，这些细胞能够产生可以被大脑吸收的酶。要做到这一点，方法远非显而易见：首先，你要将病人骨髓中的造血干细胞全部“毒死”，然后再用另一个人骨髓中提取的干细胞来替换它。这就是骨髓移植（boransplantation）[161]，主要用于治疗白血病和淋巴瘤，偶尔也可以治疗一些其他类型的癌症。它的原理很简单：你患了一种免疫系统癌症，所以你要把免疫系统里所有的细胞都清除掉，用健康的细胞来替代它们[162]。骨髓移植的另一个应用，是用于治疗免疫系统疾病以及其他血液病，这不足为奇。一个无法正常运作的免疫系统，需要被一个能正常运作的免疫系统所取代。

骨髓移植可能对赫尔勒氏综合征患儿起效的原因很简单：感染可以在身体的任何部位发生—人体到处都需要白细胞。它们可以产生额外的酶，供其他细胞吸收和利用，可以说是帮了大忙。你的大脑中就有大量白细胞—大脑中约十分之一的细胞是一种特殊的白细胞，叫作小胶质细胞（microglia）。替换这些细胞后，你就能在你正好需要的地方获得丰富的酶供应。

骨髓移植有潜在的风险，可能还不止一个。首先，这种疗法非同小可，用来杀死孩子自身骨髓的药物是有毒的，这并不奇怪。这只是部分原因，还有一部分原因在于新的免疫系统建立的过程中很容易出现严重感染，孩子可能会死于骨髓移植本身的并发症。那些存活下来的孩子可能会一直经受药物副作用带来的影响，或者还有一种可能，新的免疫系统可能会攻击他们的身体，即所谓的“移植物抗宿主病”（graftversushostdisease）。即使骨髓移植非常完美，大脑中的新白细胞要想真正发挥作用，其数量还须达到足够高的水平，这至少需要6个月的时间。在这段时间里，赫尔勒氏综合征对大脑的损害会持续恶化。两个男孩都已显示出了大脑受到影响的早期迹象。我们无法确定骨髓移植会对他们的大脑产生什么影响，至少他们很可能会有一些长期损伤。最后，这并不是一种治愈方法，它最多只能把一种致命疾病变成一种慢性疾病，对逐渐恶化的骨骼和关节问题更是如此。

面对这样的选择，你会怎么做？

在遗传学领域，我们倡导非指导性咨询。也就是说，我们给人们提供信息，让他们能够做出自己的选择，而不是直接告诉他们该做什么。但并不是每位病人都喜欢这种模式，毕竟我们都习惯听取医生的建议。在难以选择的情况下，人们常常会问我：“你说得对，但如果是你，你会怎么做呢？”但这样的信息可能并没有意义，原因很清楚。对于一个50多岁、子女也已经成年的医学专业人士来说最好的选择，未必适合一个19岁的单身母亲，而对一对44岁的夫妇也是如此，因为他们面临的选择可能是他们第一次也是唯一一次怀孕。所以，我通常不会直接回答这个问题，但当然，我总是有自己的看法。

但这一次不是，我完全不知道在这种情况下我会怎么做，这似乎是个不可能的选择。我该接受孩子的病情只会不断恶化、不出七八年就会离我而去的残酷现实，然后专注于让他短暂的人生过得尽可能快乐吗？还是说应该冒险让孩子接受治疗，哪怕这种治疗意味着短期内的极大痛苦，甚至夺走他的生命；意味着严重持久的副作用，而且也不太可能让他的大脑完全恢复；意味着他可能终身都会受严重骨骼、关节疾病的折磨？

伊桑的父母做了一个选择，而安吉洛的父母选择了另一个。

到底谁的父母做出了正确的选择？都正确，也可能都不正确。我认为在这种情况下，没有客观的对错之分。

幸运的是，这样的两难境地并不多见，但遗传病的治疗效果有限，把一种疾病变成另一种，特别是把致命疾病变成长期残疾的情况并不罕见。如今，我们在这方面做得越来越好，很多遗传病都有了特异、精准的治疗方法。其中大部分疗法并不是直接在基因层面发挥作用，而是解决了疾病生物学某些方面的问题—旨在恢复细胞内某些系统或整个身体的平衡。例如，你的身体不能处理X，它在你的体内不断积聚，给你造成伤害。所以我们给你用一种可以阻止你的细胞制造任何X的药物，也许还会让你吃X含量低的饮食。如果你的身体不能产生Y，我们就给你补充Y，诸如此类。

有一类遗传病很特殊，叫作先天代谢异常（inbornerrorofmetabolism）—身体内的化学反应出了差错。这种疗法对这些疾病尤其有效。对一些人来说[163]，可能仅仅通过定期大剂量地服用某种维生素，就能激发体内蛋白质的活性，推动化学反应正常进行。我们万万没想到的是，我们的这一类患者竟会受益于维生素等膳食补充剂行业的存在。很多人有大量服用维生素的习惯，但其实他们并不需要[164]。有需求就会有市场（以及竞争），最终的结果就是极少数真正需要服用那些维生素的人可以以相对便宜的价格买到它们。如果你是被这个行业欺骗而服用了不必要的维生素补充剂的人，你大可从这一事实中得到一些安慰：你不仅仅在制造昂贵的尿液，还在帮助一群罕见病患者。谢谢你！

这种“平衡疗法”应该对tú综合征十分有效，最近我们就尝试了一下。

在荷兰人带头发现tú综合征的主要病因后不久，凯西·格兰奇（KathyGrange）又有了不同的发现。值得一提的是，在她工作的医学院所在的同一所校园里，有一位叫科林·尼科尔斯的科学家，他在钾通道—tú综合征患者体内过度活跃的蛋白质—方面的研究在国际上享有盛名。两人此前都不知道对方的存在。但是在科林读到荷兰团队发表的论文并看到凯西是合著者的那天，他敲响了凯西办公室的门。第二年，两人共同撰写了第一篇论文：《KATP通道与心血管疾病：突然成为一种综合征》。不要在意冒号前的那几个字，冒号之后的内容说明了一切。科林一直在从事纯科学研究，突然有一天，他有了一个全新的任务—钻研一种全新的人类遗传病。他立刻开始了研究。

科林又高又瘦，有着蓝色的眼睛，满腔热忱。他和凯西在密苏里州的圣路易斯工作，在那里他的北方英语口音似乎显得有些格格不入，但他在那里非常自在，自1991年以来，他一直在圣路易斯的华盛顿大学医学院工作。我第一次见到科林是在荷兰的乌得勒支（Utrecht）。当时，我们一同出席了tú综合征兴趣小组的第一次会议。这是一个由科学家和医生组成的国际组织，大家共同的目标是更好地了解这种疾病，研究出最有效的治疗方法。我们此行的目的是参加一个研讨会并参观一个研究诊所。

随后，在圣路易斯举行的一次小组会议上，科林和他带的实习生一同展示了对经过基因工程编辑患上tú综合征的小鼠的研究。虽然是同一种疾病，但它在小鼠身上的表现与我们人类并不完全相同—例如，我们很难判断一只小鼠的毛是不是过多—不过大多数情况下，症状表现还是相当匹配。这意味着对于那些你认为尚不具备人体试验条件的疗法，你可以在小鼠身上测试。我对小鼠淋巴管的研究印象特别深刻。患有tú综合征的人的组织中通常会有积液，我们称之为“淋巴水肿”（lymphoedema）。科林给我们看了tú综合征小鼠的淋巴管图片和视频，并将它们与普通小鼠进行比较。正常情况下，这些管道收集从血液中渗出的**进入身体组织，并将其带回血液循环系统。在健康小鼠中，管壁的肌肉不断地搏动，有节奏地挤压，迫使**流向心脏。而患tú综合征小鼠体内的淋巴管则完全是另一番景象……它们瘫软地坐着，几乎不动。这似乎与tú综合征患者的淋巴水肿问题有明显的联系。