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第二章 DNA晚宴（第3页）

现在，做桑格测序非常简单，因为我们掌握了自己感兴趣的基因序列。我们也可以用桑格测序法发现某段未知的DNA序列。这就好比你从某个熟悉的地方出发，一步一步前进，一路探索着新世界，直到遇见从另一个方向来的某个人。这就是人类基因组计划所使用的方法。

就这样，到20世纪80年代末，我们有了可以用来完成这项工作的工具。然而，要真正完成人类基因组的测序，似乎还有很长的路要走。1987年，向来以“勇于冒险”著称的美国能源部（USDepartmenty，DOE）启动了一项旨在找到一种可以保护基因组免受辐射影响的方法的计划，这对当时核能日益成为主要能源的美国而言也许至关重要。这便是人类基因组计划的雏形。到1988年，美国国立卫生研究院加入了能源部的这项计划，美国国会对该计划提供了资助。

事实上，这一早期设想照进现实只用了不到12年时间。然而，从一个旁观者的角度来看，前6年几乎没有什么进展。1990年，美国正式启动了人类基因组计划，并设定了在2005年完成这一计划的目标。但政府项目向来都以耗时长、预算不足著称，所以也没有太多人把这当回事。到1994年，人类基因组计划的主要成果是一张更为密集的基因图谱。这张新的图谱上密密麻麻地排列着5840个遗传标记，而非此前的407个。在外行看来这也许没什么特别，但这是绘制出人类基因组的关键一步。而且，这一成果比预期提前了一年，似乎已经预示了什么。

人类基因组计划从一开始就是一项国际合作的全球性工程，来自世界各地的顶尖科学家都以各种形式参与其中。澳大利亚细胞遗传学家格兰特·萨瑟兰[48]就是其中之一，他曾以国际人类基因组组织[49]主席（尽管不是人类基因组计划的负责人）的身份，在该计划中发挥了重要协调作用。詹姆斯·沃森（没错，就是那个沃森）是人类基因组计划的首任主管。直到1992年，他辞去了这一职务，短暂过渡之后，弗朗西斯·柯林斯接管了这一项目直到其圆满完成。

实际的测序工作由来自美国、英国、日本、法国、德国和中国的20所研究机构完成。各机构分工明确，各司其职。美国以外贡献最大的要数位于英国剑桥的桑格中心（Sare）。顾名思义，它是以弗雷德里克·桑格的名字命名的。桑格中心，也就是现在的维康桑格研究所（WelleSaute），完成了近三分之一的人类基因组测序工作，负责的染色体包括人类第1、6、9、10、11、13、20、22号染色体以及X染色体（其中部分染色体的测序是与其他机构合作完成的）。直到1999年，国际人类基因组计划联合研究小组才宣布完整破译出了第一对人类染色体（第22号染色体）的遗传密码。1999年9月，在该项目启动十多年后，人类基因组8。21亿个DNA碱基测序完成的消息传出。其中有一半仍是“草图”，而且还有20多亿碱基的测序工作尚未完成。但这之后，该计划就像失控了的火车头一般加速推进，到次年6月，人类基因组计划已接近尾声，克林顿总统和布莱尔首相可以提前宣布该计划成功了。

文特尔是位才华横溢而又不乏创业精神的科学家，但他的学生生涯算不上出彩，毕业后的他可以说是一个被学习耽误了的冲浪运动员。之后，他应征入伍，其间还曾以美国海军医护兵的身份参与了越南战争。那段在战地医院工作的经历对文特尔产生深远影响，他退役后重拾学业开始学医，不过之后又转行从事了科学研究。事实证明，他是位杰出的科学家。在美国国立卫生研究院工作期间，他曾因申请基因专利而一度陷入争议的旋涡。文特尔最终离开国立卫生研究院，并且成立自己的公司，在那里他又闯出一番新天地。作为塞雷拉公司的第一任总裁，他决定与人类基因组计划展开竞争，用的就是人类基因组计划嗤之以鼻的方法—鸟枪测序法（shotgunsequeng）。其主要步骤包括将基因组打碎成大小不一的片段，对它们进行随机测序，最后像拼图一样将它们拼接起来。

比方说，你做了几次测序后，得到了3个这样的片段：

GGTGTGAACTGCCCCGAGGG

CCGAGGGCAGAGACCTCCCGTTTTG

CGTTTTGTTCTCCAGCGCCTTGAGCCAGC

只要进行简单的推理计算，你就能够把它们拼在一起，就像这样[50]：

GGTGTGAACTGCCCCGAGGGCAGAGACCTC

CCGTTTTGTTCTCCAGCGCCTTGAGCCAGC

仔细观察不难发现，第一个基因片段与第二个有部分重叠，而第二个片段又与第三个有重叠。如果没有第二段基因，你无法将第一和第三个基因片段联系起来。但只要一直粉碎，测序，再粉碎，再测序……最终你一定能得到足够多的相互重叠的基因片段，拼成一张完整的人类基因组。这一了不起的成就，塞雷拉真的做到了。在这场与6个国家的20所机构以及美国能源部的较量中，单枪匹马的塞雷拉与公共领域的人类基因组计划几乎同时冲过终点。这就有了文特尔与柯林斯一同出席白宫招待会，共同宣布人类基因组工作草图绘制完成的情景。

与人类基因组计划相比，塞雷拉确有一大重要优势—它可以获取所有公共机构的数据。从一开始，数据开放共享就是人类基因组计划的基本原则之一，这开创了生物医学科学领域数据共享的先河，也成为该领域沿用至今的准则。

你可能会问，塞雷拉费这么大功夫究竟是为了什么？其实，它最初的计划是发现更多的人类基因序列并对其申请专利保护。塞雷拉确实对6500段基因序列申请了初步专利保护，但最后没有走完整个专利申请流程就不了了之了。最终，他们免费公开了这些数据（其中就包括那张寄给我们却让我们束手无策的光盘，当然，这也不能怪他们）。

后来才发现，其中一名高加索人，一位男性，贡献尤为突出。他的名字也不再是秘密了：正是文特尔本人。仅仅几年后，文特尔完成了他剩余基因组的测序，他可能是这么做的第一人。我之所以用“可能”一词，是因为差不多在同一时间，詹姆斯·沃森也完成了自己的基因组测序，至于到底是谁先完成的尚不清楚。

那是2007年的事了。那时候，测序一个人的基因是不可思议的。现如今，这几乎已司空见惯了—只要你有这个意愿而且手里有几千美金闲钱，你就可以做一次基因组测序。成千上万人已亲身体验。

你觉得几千美元很多？要知道，人类基因组计划光是绘制出第一份人类基因组草图就花了近30亿美元。据估计，在2001年，测序一个人的基因组差不多要花1亿美元。之后，随着技术的不断进步，测序成本大幅降低了。如今，也许只用花不到1000美元就能做一次基因组测序，且检测成本仍在下降。相比之下，分析测得的基因组数据才是更大的挑战。为了更直观地感受测序成本的降低，你可以把基因组测序想象成一辆崭新的兰博基尼，零售价428000美元。而如果按基因组测序的成本降幅换算，你就能以4。30美元的超低价提一辆锃亮的新座驾了。

身上有几块钱吗？咱们开着这个宝贝儿去兜风吧！

[30]　三螺旋也很重要—构成你身体的主要蛋白质之一的胶原蛋白就是一种三螺旋结构，但这毕竟不是“胶原蛋白晚宴”。

[31]　弗朗西斯·柯林斯（Frans，1950—），美国著名遗传学家，现任美国国立卫生研究院（NIH）院长。-—译者注

[33]　塞雷拉基因组公司是一家总部位于美国马里兰州的基因测序公司，成立于1998年，于1999年9月正式开启了人类基因组的测序工作。—译者注

[34]　克雷格·文特尔（J。ter，1946—），美国生物学家及企业家，塞雷拉基因组公司创始人与前总裁。—译者注

[35]　你可能会觉得我的浏览记录有些无聊。

[36]　内含子众所周知的一个作用是它可以使同一个基因产生多种不同的蛋白质，有时甚至是功能完全不同的蛋白质。这通过选择性剪接（alternatesplig）实现，换言之，一些外显子并不总能发挥作用，因此一段序列可以既是外显子又是内含子。很多基因本身根本不会这么做，但有一些蛋白质会因为剪接方式的不同而发生改变。内含子另一个已知的功能，是控制基因在何时何地表现，也就是发挥了一种调节作用。

[37]　这是一种简化的说法。诚然，G、T和A、G这四个碱基是向细胞传达“我是一个剪接位点”这一讯息的关键，但它们周围的碱基也至关重要。如果你想进一步了解基因与蛋白质的关系，请参阅“附录”部分。

[38]　阿尔弗雷德·斯特蒂文特（AlfredSturtevant，1891—1970），美国遗传学家。—译者注

[39]　托马斯·亨特·摩尔根（ThomasHuntMan，1866—1945），美国著名进化生物学家、遗传学家和胚胎学家，发现了染色体的遗传机制，创立了染色体遗传理论，是现代实验生物学的奠基人。—译者注

[40]　玛丽·居里（MariaCurie，1867—1934），即居里夫人。—译者注

[41]　莱纳斯·鲍林（LinusPauling，1901—1994），美国著名化学家，量子化学和结构生物学先驱者之一。—译者注

[42]　约翰·巴丁（JohnBardeen，1908—1991），美国物理学家，因晶体管效应和超导的BCS理论两次获得诺贝尔物理学奖。—译者注

[43]　BCS超导理论（BCStheory），于1957年提出，是解释常规超导体的超导电性的微观理论。该理论以其发明者巴丁（J。Bardeen）、库珀（L。V。Cooper）和施里弗（J。R。Schrieffer）的姓氏首字母命名。—译者注

[44]　截至目前，全世界共有四位科学家两次获得诺贝尔奖，即这里提到的这四位。—译者注

[45]　好吧，还有一个更厉害的，麻醉更胜一筹。我这么说绝对不是因为我妻子是个麻醉师。

[46]　约翰·麦克莱德（JohnMacleod，1876—1935），苏格兰医师、生理学家，主要致力于碳水化合物新陈代谢的研究。—译者注

[47]　詹姆斯·克里普（JamesCollip，1892—1965），加拿大著名生物化学家，制出了首个适用于人体的胰岛素制剂。—译者注

[48]　格兰特·萨瑟兰（GrantSutherland，1945—），澳大利亚细胞遗传学家、澳大利亚妇幼医院遗传学名誉教授，专攻人类染色体脆性位点的研究。担任国际基因组组织主席期间，率领团队参与了人类第16号染色体的测序工作。—译者注

[50]　这是另一段非随机选择的序列：该序列取自NKX2-5基因，它是我读博期间重点研究的对象，同时也是我最喜欢的基因之一。究其原因，且听我慢慢道来。一般来说，动物遗传学家，尤其是专门研究苍蝇的遗传学家，他们在基因命名方面比我们人类遗传学家强得多。NKX2-5基因对人的心脏发育至关重要。苍蝇并没有传统意义上的心脏，它们的“心脏”其实是一根可以舒张收缩的“管子”，但它们体内却有一种与NKX2-5非常相似的基因。当遗传学家们发现这种基因的时候，他们还注意到了一个现象—缺少该基因的苍蝇体内根本没有管状的心脏。所以，你猜他们给这个基因取了什么名？Tinman（出自童话《绿野仙踪》里没有心脏的铁皮人）。