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第四章 不确定性（第2页）

就算不知何故，她对这个结果一无所知，但她的双胞胎姐妹知道那个可能影响她们二人的答案，这是不争的事实。想象一下这样一个情景，你就是那个“蒙在鼓里”的双胞胎之一，正和自己的双胞胎姐姐（妹妹）聊天。本来，这只是姐妹间再普通不过的交谈，但因为一个预测性基因检测，一切都不一样了：此刻坐在你身旁的那个人不仅知道你们共同的命运，而且随时可能在有意无意间把那个答案透露给你，一个轻轻的点头或摇头足矣。

我从未遇到过这种情况，但我们不时会碰到像金这样的人。金的外祖母前不久因亨廷顿病去世了，因此他想检测一下自己是否也携带致病基因，但他的母亲不愿意这么做。即使金的检测结果是好的，我们对他母亲的情况也还是一无所知[65]；但如果他被查出继承了这种缺陷基因，那么他母亲一定也是如此。最终，她决定尊重儿子的意愿。金的基因检测结果表明，他并不是那不幸的14（他母亲继承亨廷顿病缺陷基因的概率为12，而她又有12的概率将该基因遗传给儿子）。不过，金的母亲到底有没有携带亨廷顿病基因，仍是一个谜。

如果我们检测的对象是儿童呢？为人父母，自然会担心自己的孩子将来会不会患上亨廷顿病这样的可怕疾病，因而也迫切地想要知道答案—主要是希望听到好消息，以求得一个心安。但这种预测性基因检测一经问世，遗传学界就一致认为应拒绝孩子父母的这种请求。这一决定是综合多方面考虑做出的，包括对这种检测可能造成基因歧视和污名化的担忧，以及担心有基因缺陷的孩子可能会因此受到伤害，等等。对于我而言，我们之所以应对这种请求说“不”，最重要的原因在于，儿童也有选择权。如果我们遵从父母的意愿为孩子做基因检测，我们就剥夺了他们不接受检测的权利。要知道，在做与不做检测之间，大多数成年人都选择了后者。既然如此，我们早早地剥夺孩子选择的权利，对他们真的公平吗？

所有这些讨论也好，争论也罢，都基于一个残酷的现实：纵使科学家们为寻找亨廷顿病的治疗方法倾注了大量心血，这种病至今仍是无法攻克的医学难题。倘若有一种药物可以将亨廷顿病扼杀在摇篮里，而且为了保证药效的发挥，须从小就开始服用，我们此前设立的种种规则马上就要推倒重来。存在这样争议的疾病还有很多，家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）就是一个典型的例子。这是一种以结肠多发性息肉为特征的常染色体显性遗传病。若置之不理，发展成结肠癌几乎不可避免。一旦结肠内出现息肉，就需要通过手术切除结肠。这种结肠息肉一般在15岁前后开始出现，但也不排除更早出现的可能。因此，有家族性腺瘤性息肉病家族史的人，在10至12岁左右就应开始做结肠镜筛查。

正因为如此，为有家族性腺瘤性息肉病风险的儿童做基因检测虽然非同小可，但完全无可非议。家族性腺瘤性息肉病和亨廷顿病有重要区别。首先，家族性腺瘤性息肉病的发病年龄通常要早得多，毕竟如果像亨廷顿病那样成人后才发病，我们一般不会提前数十年为一个儿童做基因检测。其次，面对亨廷顿病我们也许束手无策，但家族性腺瘤性息肉病不同，不管是肠镜筛查还是手术切除，起码我们能够做点什么，只不过这些检查或治疗手段可能没那么好受罢了[66]。换个角度想想，这未尝不是我们应推广家族性腺瘤性息肉病基因检测的又一个理由—差不多一半的有患家族性腺瘤性息肉病风险的孩子可以因此免受肠镜、手术之苦。

在亨廷顿病和家族性腺瘤性息肉病这两个极端之间的是一组遗传性心脏疾病。心肌病（yopathy），顾名思义，是一种与心肌有关的疾病。其中，肥厚型心肌病（hypertrophiyopathy，HCM）是最常见的一种类型，它以心肌肥厚为特征，易引起左心室流出道血流受阻。扩张型心肌病（dilated）也很常见，主要表现为心室扩大，并伴有心室收缩功能减退。这两种心肌病都可能导致心电活动异常，进而引发致命的心律失常或心脏骤停。还有一些心脏病，如长QT综合征（longQTsyS），虽不伴有心肌病变，却也会导致心电活动异常。

上述几种心脏病主要为常染色体显性遗传，就像亨廷顿病与家族性腺瘤性息肉病那样，而且这些心脏病在一个家族之间以及不同家族之间的表现差异非常大。我曾碰到过一个14岁的男孩，他在放学回家的路上拐进了街边的一家快餐店，看上去和一般的孩子没什么不同。谁知，排队时他突发心脏骤停，倒地不起。但那个男孩是幸运的，因为说来也巧，那天排在他后面的女士是名护士。她见状立即为男孩做心肺复苏，一直做到救护车抵达。男孩最终被救了回来，没有留下任何后遗症，真是万幸。但医生检查发现那个男孩其实患有严重的心肌病，这正是让他心脏骤停的元凶。我们通过基因检测锁定了导致他患病的基因突变，并对他家族中的其他成员进行了筛查追踪。结果表明，该家族中好几个人的心脏都有问题，只不过病情相对较轻，男孩的母亲也不例外。更值得一提的是，男孩年逾古稀的外祖父，老人生来就携带了和外孙一样的基因突变，然而这么多年过去了，他的心脏依然无比健康。

至少对成年人来说，决定接受这类遗传病的基因检测，往往要比接受亨廷顿病检测容易得多。诚然，做出这样的决定也并不容易，尤其是当你检测发现自己有患上某种严重心脏病的风险时，你可能会万念俱灰。但这类疾病好就好在有药可医，有效的治疗手段可以极大地降低死亡的风险，而且如果足够幸运，你也许永远都不会出现症状。然而，我们依旧面临同样的问题：是否应该为这些家族中的孩子做基因检测，看看他们有没有继承某种心脏病的“风险基因”？即使他们真的携带了这种基因，这样的结果又意味着什么呢？毕竟，预测终归只是预测，而非预知。说不定，你就是那个被命运眷顾的幸运儿，得以带着“风险基因”健康地度过一生。另一方面，这些遗传性心脏病并非成年人的“专利”，很小的孩子患病的情况也时有发生。当然，你可以选择接受干预治疗降低患病风险，也可以通过基因检测以外的方式来筛查这类心脏疾病，比如超声心动图检查（echraphy）就是个很好的选择。这类检查手段都属于非侵入性检测，成本也不算高。就算筛查发现了问题，到时候再接受针对性的治疗也来得及。

到底应不应该为儿童做遗传性心脏病基因检测？似乎没有人能给出一个确定的答案，遗传学家们意见不一[67]。这些年来，我自己的立场也发生了转变。如今，我会先向那些想给孩子做基因检测的父母详细解释所有检测相关的事宜，确保他们充分了解基因检测结果可能带来的影响。如果他们听完后仍有检测的意愿，我就会遵从他们的意见给孩子安排检测。如果是大一点的孩子，我会让他们一同参与决策，听取他们的意见。青少年给出的答案往往是“不”。

此外，从基因检测的角度来说，心脏疾病与脑部疾病、癌症等相比，还有些特殊。一个人如果检测出可导致遗传性心脏病的突变基因，也许不会招致歧视和偏见，却可能面临其他一些困扰。比方说，你长大想当一名飞行员，但你有没有想过，如果体检医生得知你做过基因检测，且结果显示你有发生心脏骤停的风险，会做何感想？当然，你或许能够健健康康地过完自己的一生，永远不受心脏病的困扰，但不要忘了，航空业是个不能冒风险的行业，航空安全容不得半点马虎。如果这样的基因检测结果最终让你与梦想职业失之交臂，也完全不足为奇。

就亨廷顿病、家族性腺瘤性息肉病以及遗传性心脏病而言，所谓的不确定性在于到底要不要接受检测。有时候，不确定性源自检测结果，而非检测本身。

李安和德里克想要个孩子已经有很长一段时间了，他们做了一项又一项检查，却始终找不到不孕不育的原因，但有一个因素是肯定的，那便是年龄。在这一点上，他们从一开始就不占据任何优势。这对夫妇第一次去看医生的时候，李安37岁，德里克40岁。当我见到他们时，李安已经41岁了，在数年来的无数次体外受精（iion，IVF）均以失败告终后，她最终自然受孕了。他们告诉我，这个结果让他们欣喜不已，但又不由得担心孩子的染色体有什么问题。很快，李安的孕早期超声波检查显示，胎儿的颈后部有积液，提示胎儿的染色体可能存在异常[68]。为进一步确诊，这对夫妇决定接受绒毛膜绒毛取样术（icvillussampling，CVS）。这项检查须从胎盘中提取适量绒毛组织用于基因检测，其主要原理是胎盘与胎儿的染色体构成基本一致，因而如果胎儿染色体异常，这种异常也会反映在胎盘绒毛细胞中[69]。

李安的绒毛膜绒毛取样术检测结果显示，她腹中的胎儿有45条染色体，而非正常的46条；23号染色体既不是XX也不是XY，而只有一条X染色体。正是因为这一结果才有了我和德里克夫妇的第一次会面，我需要和这对父母谈一谈这对他们的孩子意味着什么。

一般而言（当然有例外），如果你有两条X染色体，你会是一个女孩[70]。如果你有一条X染色体和一条Y染色体，一般而言（当然也有例外）你会是个男孩。这就是为什么X染色体和Y染色体被称为“性染色体”。

其实，每一个胚胎在发育初期时都兼具发育成男性和女性的“潜能”。这是因为早期的两性胚胎都具有两套原始生殖管道，其一为沃尔夫氏管（theWolffianduct），可发育形成男性生殖腺；另一个则为苗勒氏管（theMüllerianduct），可发育形成女性生殖腺。当胚胎发育到第6周左右的时候，如果SRY[71]基因被激活，苗勒氏管就会逐渐退化，沃尔夫氏管则继续发育，是个男孩！SRY基因，顾名思义，位于Y染色体上。假如胚胎体内没有这一基因“发号施令”—例如，胚胎没有Y染色体的情况下—一组不同的信号就会发挥作用，“指挥”沃尔夫氏管退化，苗勒氏管继续发育，是个“小棉袄”！

当然，这是在正常情况下。

性别分化是一个复杂的个体发育过程，就像人体发育要经历的所有复杂过程一样，它也存在漏洞—不可避免地会出现一些错误。不管是男孩体内有两条X染色体，还是女孩有一条X染色体和一条Y染色体，所有这些性别分化过程中可能产生的错误都统称为性分化异常（disordersofsexualdifferentiation，DSD）[72]。性分化异常患者往往无法生育，但有时他们还会出现其他并发症，这是因为性别分化过程涉及的部分基因不仅在性发育中扮演重要角色，对人体其他部位的发育也至关重要。比如，婴儿性分化异常可表现为出生时外**性别区分模糊。这种情况下，如果你问助产士“这是男孩还是女孩”，“我不知道”大概是最贴切的答案了吧。

说来你可能不信，尽管性染色体的异常可能也的确会引发这样那样的问题（取决于X、Y染色体异常的具体情况），但其实这种异常几乎不会对生理性别的判定造成任何困扰[73]。正如我在第一章中说的那样，你体内的所有染色体都确凿无疑有且仅有两条，多一条少一条都可能是致命的，唯独那对性染色体是个例外。

X染色体和Y染色体很特别，或者可以这么说，X染色体是独一无二的，而Y染色体只是跟着“沾了光”罢了。X染色体比Y染色体大，上面分布着多个重要基因，其中不乏大脑以及智力发育不可或缺的基因。相比之下，Y染色体上大多是无用的“垃圾”，要说它上面有什么基因，除了睾丸发育和**产生所需的SRY基因，好像也没有什么了。

这着实令人费解。21号染色体比X染色体小得多，而且重要性远不及后者，但少一条都是致命的，照理说少一条X染色体更是如此，但为何大多数男性只有一条X染色体却仍安然无恙呢？话又说回来，既然男性正常情况下有且仅有一条X染色体，女性为何可以有两条X染色体？多的那条X染色体难道不会带来麻烦吗？

这一“X染色体之谜”的谜底由玛莉·莱昂最先提出。莱昂是一位小鼠遗传学家，于20世纪40年代获剑桥大学理学博士学位，师从英国著名统计学与遗传学家罗纳德·费希尔，专攻小鼠遗传图谱研究。[74]在二战结束后的几年里，莱昂将研究重点转向了辐射影响下的小鼠染色体。在当时对“核武器应用可能对人类染色体产生影响”的隐忧不断加剧的大背景下，她的这项研究得到了英国医学研究理事会（theMedicalResearRC）的资助。在1961年发表于《自然》杂志的一篇文章中，莱昂总结了自己此前的多个重要发现，包括带有X染色体相关突变的小鼠毛色特征[75]，以及只有一条X染色体的雌性小鼠完全无异于正常的有两条X染色体的雌性小鼠这一事实。她由此推断，在胚胎发育早期，雌性哺乳动物细胞内的两条X染色体中的一条会发生失活，即这条染色体上的大部分基因都会“关闭”，而另一条X染色体则保持激活状态。如果一只雌性小鼠一条X染色体上的某个毛色基因发生了变异，也就是所谓的突变型基因，而其另一条X染色体上的等位基因是“正常的”[76]，即野生型基因，你看到的就会是一只野生型与突变型毛色相间的“花鼠”。这是因为当毛根处色素生成细胞的野生型基因处于激活状态时，会产生一种特定颜色的毛，而如果突变型基因处于激活状态，所产生的毛就会是另一种不同的颜色。至今，研究人员已经在至少6个不同品种的小鼠中观察到了这种现象。

莱昂提出的这一推论便是著名的莱昂假说（theLyonhypothesis），她描述的这个过程被命名为莱昂化（Lyonisation）[77]，只不过现在人们更通俗地称之为X染色体去活化或X染色体失活（X-ina，XCI）。事实证明，莱昂当时的推测无一例外都是正确的。她也认识到自己的这套基于小鼠遗传学的假说或许有助于破解人类“X染色体之谜”，但囿于当时人类X连锁遗传病还鲜为人知，她未能开展进一步的研究。如今，我们知道这样的遗传病有很多。这类疾病的特别之处在于，男性患者的病情往往十分严重，而女性患者可能根本没有症状，或者症状表现为色素性皮疹、斑块等皮肤改变。X连锁遗传病还有一种极端情况。

X染色体上有两个特殊区段，存在于这些区域的基因表达不受X染色体失活的影响，几乎都处于激活状态。相应的，在Y染色体的相同位置也有这样的两个同源区段。位于X染色体这两个区段上的基因，都可以在Y染色体的对应区段找到其等位基因。这就使得这两个特殊区域的基因，在遗传和表现模式上都与常染色体上的基因相同。这两个区域也因此得名拟常染色体区，或“伪常染色体区”（pseudoautions，PARs）。它们位于X、Y染色体的两端，对维持性染色体的结构和功能有重要意义。特别是在产生男性**的减数分裂过程中，伪常染色体区的存在为确保X、Y染色体的正常分离和遗传重组发挥了关键作用。如前所述，伪常染色体区由两个部分构成，在性染色体上占的面积并不大，其中稍大一点的部分为PAR1，位于X、Y染色体短臂的末端，仅包含16个基因；稍小的那部分就是PAR2[78]，位于X、Y染色体长臂的末端，其上的基因更少，只有3个。你可千万别小看这两个不起眼的区域。

设想一下，如果PAR1和PAR2只是性染色体两端无关紧要的存在，那你有多少条X染色体可能也无所谓了，反正X染色体去活化机制会把X染色体上PAR1PAR2以外区段的基因统统“关闭”。同样的，即使你只有一条X染色体也不要紧。本来就没有多少基因的Y染色体估计就更不用提了，如果两端PAR1PAR2上的基因可以忽略不计，就算你有多条Y染色体可能也无伤大雅。

事实并非如此。女性如果多了一条X染色体，就相当于有44条常染色体加上3条X染色体，共47条染色体。这类女性除了身高较高以外，几乎与健康人无异。你完全可能一生都与这三条X染色体为伴却全然不自知，或者说也没必要知道。另一方面，目前可以肯定的一点是，相较于只有两条X染色体的正常女性，体内有三条X染色体的女性往往更容易出现学习障碍，而且在儿童时期可能表现出行为问题，重者甚至会患上自闭症。男性多了一条Y染色体（即染色体核型为47，XYY）的情况与之相似：他们大多过着完全正常的生活，根本不会察觉自己的性染色体有何异样。但如果男性多的是一条X染色体（47，XXY），情况又有所不同。这是一种叫克莱恩费尔特综合征（Kliersyndrome）的遗传病，也称先天性曲细精管发育不全症，患者无法分泌足量的睾酮[79]，更容易出现学习或语言功能障碍，且大多无法生育，其中部分症状可通过补充睾酮得到改善。如果我们继续做加法，将多余X染色体的数量增至2条（48，XXXY）或3条（49，XXXXY），其结果估计你也猜到了：情况只会越来越糟。

自上述这些疾病首次被描述以来，几十年过去了，我们对它们的认识仍不甚充分。究其原因，主要与性染色体异常疾病本身的特点有关。这类疾病往往呈现出明显的两极分化现象，轻者几乎没有症状，重者症状多种多样，而这会直接影响医生真正接触的患者类型。试想一下，如果你是患者，但完全与常人无异，可能连你自己都察觉不到，谁又会去数你到底有几条性染色体呢？也就是说，那些真正去医院做染色体检查的人，并不能代表整个患有这类疾病的群体—他们往往更偏向于症状比较严重的那类。这就是所谓的确认偏差（astbias），也是困扰所有研究症状呈现两极分化疾病的研究人员的一大难题。

20世纪六七十年代，曾有多项关于囚犯的研究“表明”，性染色体为XYY的男性被监禁的可能性更高。此后数十年间，研究人员始终认为正是那条多余的Y染色体让这些男性变得更富攻击性，从而更容易犯罪入狱。但是，关于这一现象的讨论并没有就此停止。2006年，丹麦研究人员公布的一项研究报告又让这一问题重回公众视野。基于1978年至2006年间对丹麦患有性染色体异常（47，XXY和47，XYY）的15—70岁男性犯罪记录的追踪数据，他们得出了以下结论：同等条件下，这类男性的犯罪率较一般人群更高，但如果将贫困等社会经济因素考虑在内，这种差异就没有那么明显了。现在看来，该研究的对象都是已经确诊带有3条性染色体的男性，而他们能够接受检查想必也是有原因的，因此并不具有代表性。在考虑贫困等因素的条件下，他们仍然得出“性染色体为XXY和XYY的男性犯罪概率更高”的结论，其背后的原因，很可能也是确认偏差在作祟。

诸如此类的研究还有很多。例如，以婴儿为研究对象，通过大规模的染色体筛查筛选出性染色体异常增多的婴儿进行长期追踪调查—这实在不易，你只能把一切交给时间，让时间印证一切。除此之外，别无他法。正如你想的那样，此类研究的一个弊端在于，研究对象很早就筛查出了性染色体异常，因而他们的病情往往比那些出现明显症状后才诊断出异常的人群要轻得多。