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5 2 分子与大脑（第1页）

5。2分子与大脑

●　失眠

你从来没有过失眠问题，只要一碰到床就可以安稳入睡。但对许多人来说，失眠是一个严峻的问题。而对于他们，正如你很容易想到的那样，化学也可以提供很大的帮助。

自古以来，失眠问题似乎一直困扰着人类。而最早使用的药物是从植物中提取出来的。

缬草、春黄菊、曼陀罗和圣约翰草在古代就开始被使用了。希腊医生迪奥斯科里德（Dioscoride，约40—90）的《药物论》（Demateriamedica）以及罗马人老普林尼的《自然史》都指出了许多具有麻醉和精神作用的植物。现代化学已经在这些植物中发现了具有麻醉或放松特性的一些活性成分。比如缬草中的缬草碱（valerine）、猕猴桃碱（ae）、缬草恰碱（e）和α-吡咯酮（alpha-pyrrylketone），春黄菊中的红没药醇（alpha-Bisabolol），曼陀罗中的天仙子碱（hyose）、阿托品（atropine）、蔓果碱（mandragorine）和天仙子胺（hyose），以及圣约翰草中的金丝桃素（hyperi）和贯叶金丝桃素（hyperforine）。

古希腊人和埃及人也使用由各种罂粟（Papaversomniferum）制成的药水来帮助他们入眠。睡神修普诺斯的形象中经常会有罂粟花的出现。自苏美尔（Sumer）时代以来，鸦片（一种从罂粟中获得的神奇物质）的制备、使用和贸易一直很广泛，并延续至今。1805年，德国药剂师弗里德里希·威廉·亚当·塞特纳（FriedrichWilhelmAdamSertürner，1783—1841）从鸦片中分离出一种杂环有机酸，即袂康酸（meicacid），他还对这种酸的特性进行了研究。紧接着他就成功地分离出了最初被称为“睡眠原理”的物质，后来被称为吗啡（Morphine）（图42），而这正好与希腊的梦神墨菲斯（Morpheus）联系起来[从化学角度来分析它的性质的话，它就变成了5α，6α-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17甲基吗啡-3，6-丙二醇（5α，6α-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol）]。

图42　吗啡的分子结构

1832年，德国化学家贾斯图斯·冯·李比希（JustusvonLiebig，1803—1873）通过对乙醇的氯化处理合成了氯醛（chloral，2，2，2-三氯乙醛）。将氯醛与水反应，就得到了一种它的衍生物，称为水合氯醛（Chloralhydrate，2，2，2-三氯-1，1-乙二醇），这种物质具有强烈的催眠特性，广泛用于安眠药中。1857年，英国爵士查尔斯·洛科克（CharlesLocock，1799—1875）发现了溴化钾（KBr）的镇静和抗惊厥作用，随后该物质就开始被广泛使用。

安眠药化学方面的研究从19世纪下半叶开始才有了巨大的突破。

1863年年底，德国化学家阿道夫·冯·拜尔（AdolfvonBaeyer，1905年诺贝尔化学奖得主）通过将丙二酸（malonicacid）与尿素（urea）缩合，获得了巴比妥酸（Barbituricacid）[据说这一发现可能是发生在12月4日的圣芭芭拉（Barbara）日那一天。因此，拜尔通过将芭芭拉与尿酸的名字结合起来创造了这种新物质的名字]。图43所示为巴比妥酸的分子结构。

巴比妥酸是母体分子，所有被称为巴比妥类的精神活性药物都是由此而来。

图43　巴比妥酸的分子结构

1903年，冯·拜尔的助手，也是他以前的学生赫尔曼·埃米尔·费歇尔（HermannEmilFischer，1902年的诺贝尔化学奖得主）在与生理学家、药理学家约瑟夫·冯·梅林（BaronJosefv，1849—1908）男爵的合作之下，发现了一种有趣的巴比妥酸衍生物——5，5-二乙基巴比妥酸（5，5-diethylbarbituricacid），其分子结构见图44。它与巴比妥酸不同，具有催眠的作用。该产品最初被称为巴比妥（Barbital），后来被称为佛罗拿（Veronal）。据说佛罗拿这个名字是梅林自己想出来的，他当时刚刚访问了维罗纳市（Verona，位于意大利），以此向这个城市致以敬意。

图44　5，5-二乙基巴比妥酸（巴比妥或佛罗拿）的分子结构

巴比妥酸有众多的衍生物，而佛罗拿只是其中的第一种。通过用其他取代基来代替佛罗拿分子中的两个乙基，可以制得一系列具有特殊药理性质的化合物，并且这些化合物的药效可以维持几分钟到几天不等。1919年，在拜耳公司工作的海因里希·胡尔林（HeinrichHoerlein，1882—1954）用一个苯基取代佛罗拿分子中的一个乙基，得到了苯巴比妥（Phenobarbital），或称鲁米那（Luminal，5-乙基-5-苯基巴比妥酸），它具有催眠、镇静和抗惊厥的作用。1923年，霍勒斯·肖纳（Horale）合成了异戊巴比妥（Amobarbital），或称阿米妥（Amytal，5-乙基-5-异戊基巴比妥酸），这是第一种被用作静脉麻醉剂的巴比妥类药物。

巴比妥类药物多年来一直被用于抗焦虑、催眠和抗惊厥药物中，并很快取代了以前广泛使用的溴化物或水合氯醛。它们副作用较轻，而且气味不大。充当神经系统镇静剂时，它们的使用范围可以从轻度镇静一直到全麻。但这类物质有一个严重的缺点，就是容易上瘾，高剂量下甚至可以致人死亡。因此，使用这类药物自杀的案例也并不少见（最著名的例子当然是玛丽莲·梦露）。

如今，由于新药物的出现，巴比妥类药物的使用已经大大减少，尽管它们仍然被用于麻醉和治疗癫痫，并且在部分国家还用于安乐死。

在取代巴比妥类药物的其他药物之中，肯定就有苯二氮?类（Benzodiazepine）药物（图45）。

图45　苯二氮?类药物的化学结构

1955年，克罗地亚裔美国化学家里奥·亨利克·斯特恩巴赫（LeoHenrykSternbach，1908—2005）意外合成了第一种属于这类化合物的分子——氯氮?（chlordiazepoxide，化学名为7-氯-2甲氨基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂?-4-氧化物）。然后在1960年，罗氏制药公司（Hoffmann-LaRoche）以商品名利眠宁（Librium）将其引入市场。事实证明，这种药物可以有效治疗焦虑症，并且至今仍在使用。三年后，罗氏公司开始生产并销售地西泮（Diazepam，化学名为7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂?-2-酮）。该药也称安定（Valium），具有镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌松弛作用，通常用于治疗焦虑、失眠和肌肉**。在苯二氮?类药物中，它声名远扬。目前有许多药物属于苯二氮?类，其中主要有劳拉西泮（lorazepam，塔沃尔：Tavor）、硝西泮（Nitrazepam，莫加顿：Mogadon）、替马西泮（Temazepam，诺米森：Normison）、氟硝西泮（Flunitrazepam，罗眠乐：Rohypnol）和溴西泮（Bromazepam，立舒定：Lexotan）。

从化学角度来看，它们的共同点是分子中都存在一个苯环（有6个碳原子，呈六边形）和一个苯并二氮?环。苯并二氮?环由7个原子组成，其中有5个碳原子和2个氮原子，在第5号位置上连接的是一个苯基。

苯二氮?类药物根据其化学结构和药理作用的持续时间来分类，但这种分类方式相当复杂。

由于容易获得，且每一种分子都有特定的治疗指征，并且副作用轻，因此苯二氮?类药物非常受欢迎，迅速取代了之前的巴比妥类药物。

在20世纪90年代，药品市场上出现了所谓的Z类药物[包括唑吡坦（Zolpidem）和佐匹克隆（Zoplie）]。这类药物属于咪唑并吡啶类药物（imidazopyridine），它们规避了苯二氮?类药物的一些禁忌证，能诱导出更自然的睡眠。

甚至在最近，还出现了吡唑并嘧啶类药物（pyrazolpyrimidine），它们似乎具有能够长期服用的优点。最后，即使是我们前面提到过的褪黑素，似乎也能够在恢复受试者被扰乱的正常的睡眠-觉醒周期中发挥有效作用。

●　美梦和致幻剂

当你在睡觉的时候，你的大脑并不是完全静息的，最明显的证据就是你在早上经常会记得晚上做过的梦。

梦是睡眠期间大脑活动的产物。它们主要发生在称为快速眼动睡眠（REM，RapidEyeMovements）的阶段。在做梦期间，神经元受到强烈的电活动的影响，在我们的头脑中产生图像、声音、思想和情感。

自古以来梦境就引起了人们的兴趣，原因显而易见，因为我们一生中大约有三分之一的时间是在睡眠中度过的，而且据估计，睡眠中大约有四分之一的时间被梦境所占据。因此，在我们的一生中，我们会做大约五万个小时——也就是大约六年时间的梦。为了了解我们做梦的原因，人们已经提出了很多种设想，但每种理论都不攻自破。还是那样，当涉及大脑的问题时，我们仍需要不断地汲取知识。但是，化学可以再次帮助你了解所发生的事。

根据哈佛大学医学院的美国精神病学家约翰·艾伦·霍布森[82]（JohnAllanHobson，生于1933年）的说法，梦出现在脑干中，即位于大脑底部的神经轴部分。这部分有两种类型的神经元，它们传递信息利用的是不同的神经递质。第一种类型的神经元利用的是乙酰胆碱（acetyle，2-乙酰氧基-N，N，N-三甲基乙胺），这种分子最初由英国神经学家亨利·哈莱特·戴尔（HeDale，1875—1968）于1914年发现其在快速眼动睡眠期间活跃。第二类神经元利用的是我们已经提到过的去甲肾上腺素和血清素，在快速眼动睡眠期间不活跃。

乙酰胆碱引起神经元的兴奋，使其向大脑皮层发送快速连续的电脉冲。大脑皮层是视觉发生区和进化思维的所在地，它在已有的记忆基础上对这些信息进行解释，并构建一个连贯的故事。通过这种方式，我们的梦就诞生了。海伦·巴格多扬（HelenA。Baghdoyan）进行的一些实验证实了这一假设。在这些实验中，将一种类似于乙酰胆碱的物质注入猫的大脑，几分钟后猫就陷入了深深的快速眼动睡眠状态，并保持这个状态几个小时。加利福尼亚大学圣地亚哥分校（Uyofia，SanDiego）的克里斯蒂安·吉林（J。Gillin）在志愿者身上进行了类似的实验。服用类似乙酰胆碱的药物可以诱发快速眼动睡眠，在此期间，志愿者们经历的梦境与他们的自发性梦境非常相似。相反，乙酰胆碱抑制剂可以消除快速眼动睡眠。