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第三章 那个并不矮的男孩（第2页）

那你身体生长发育所必经的1016次细胞分裂呢？其间DNA复制的准确度又如何？最近的一项研究表明，通常情况下平均每次细胞分裂都会产生一个新错误。的确，事实就是如此—几乎每一次细胞分裂都会出现这样或那样的问题，基因组的复制自然也不完美。每一分每一秒你的基因组都在衰退。确切地说，你有的不是一个基因组，而是数万亿个与你与生俱来的基因组略有不同的基因组。几乎没有两个细胞的基因组成完全一样。

设想一下，你有30亿个DNA碱基对，而它们有1016次被错误复制的机会，那么实际上在一个人的一生中，每种可能的遗传变异都要发生无数次。不管是“刹车”基因受损失灵，还是“加速器”基因“关”不上了，抑或像费城染色体那样催生出一种全新的“加速器”基因，发生的概率都很高。

说到这儿你也许会问，那我们是怎么活到现在的，怎么可能从受孕到出生都没有患上癌症，更不用说还能健康地活过童年、长大成人？

这个问题实际上有几个不同的答案。首先，也是最为重要的一点，健康细胞到癌细胞的转变不是一夜之间发生，（通常）也不是单一基因突变的结果。人体内一般都有“备份”机制，因此大多数情况下，单纯一个突变并不足以引发癌症，只有更多基因突变累积在一起，并且在同一个细胞内，才会导致癌症的发生。但要弄清到底需要多少基因突变有点难，因为癌细胞的一大特点就是其DNA复制往往带有“随意性”，因而容易出错。但其中有一些突变并不是导致细胞癌变的原因，相反，它们是细胞癌变过程的产物。也就是说，癌细胞的DNA中，除了“司机突变”[56]，还有“乘客突变”—它们不会直接导致癌症，但搭了这趟“顺风车”。所以，我们在研究癌细胞DNA的时候，有时很难判断到底谁才是真正的罪魁祸首。

如今，通过利用全基因组测序技术对肿瘤进行测序，并将其与正常组织基因组进行对比，我们能够更为直观地认识正常细胞癌变背后的机理。结果表明，真正导致癌症的基因突变可能并没有那么多，通常六七个足矣，对某些癌症而言可能更少，也许只有一两个。但别忘了一点，这些突变必须以某种特定方式组合在一起才能诱发癌症。毕竟我们的身体里都有大量的致癌突变，它们就待在那里，不声不响。

这到底有多可怕呢？这么说吧，如果你是个神经质的人，还是跳过下面的部分为好。

2015年，一组来自英国的科学家曾展开过相关研究，旨在证实这一问题的严峻性（虽然他们不一定这么想）。当时，有四个做上眼睑下垂手术的人捐献了切除的多余皮肤用于研究。这些皮肤组织在显微镜下看起来完全正常，研究人员从中提取了234份微小活组织样本进行检查，并读取了每一份样本的基因序列。他们只重点观察了74个已知的与癌症有关的基因，寻找其中是否有潜在致癌突变。

我不知道他们的预想如何，但他们的发现着实……令人不寒而栗。

我们为什么没有死于癌症呢？首先，只有当这些突变碰巧都发生在同一细胞中时才会引发癌症。其次，你的免疫系统非常善于消灭癌细胞。任何癌细胞想要在你体内站稳脚跟并发展壮大，都要先过免疫系统这一“细胞警察”的关。这也是为什么有免疫缺陷的人患癌的风险会增加。

还有一类人，他们患癌症的风险也比一般人高。他们不幸从父母一方那里继承了一个有缺陷的“刹车”或“加速器”基因。设想这种突变从一开始就存在于他们体内的每一个细胞中，潜在的原癌基因自然就抢占了先机。这就有了所谓的肠癌家系、乳腺癌家系、卵巢癌家系……

在这样的家系中，癌症的发病年龄往往要小得多，这是因为癌细胞在更早以前就已经开始酝酿了。因此，当我们看到一个家族中有多位成员罹患与某种特定基因相关联的癌症（如乳腺癌或卵巢癌），且他们中的很多人都是在年轻时确诊的，我们就会怀疑该家族中存在某种癌症的家族遗传现象。

很多癌症都有家族遗传性，但这种情况大都很罕见。迄今为止最常见的包括肠癌、乳腺癌及卵巢癌的家族性遗传。其实，判断一个家族中是否存在遗传性癌症并不总是那么容易。一方面，癌症如今已十分常见，因此很难分辨它到底是与家族性癌症综合征有关，还是仅仅由于坏运气使然。另一方面，有癌症家族史只意味着患癌的风险增加，而非一定会患癌，很多人继承了致癌的基因缺陷却仍安然无恙，一生都没有受癌症的困扰。除此之外，性别也是一大影响因素。同样是继承了一种乳腺癌基因（BRCA1或BRCA2）突变，男性患癌的概率要比女性低得多。当然，他们也可能罹患乳腺癌，概率也比一般人群高得多，但与女性相比仍属罕见。与此同时，携带这种突变的男性患其他癌症的风险也会增加，只不过其发病机制并不那么明确。所有这些都意味着癌症的家族遗传有时十分复杂，难以辨别。

这也曾是那些最初试图寻找这些基因的科学家所面临的一大挑战。如今，遗传学家只需对极少数患者进行研究，就有可能找到某种遗传病的致病基因。这一方面要归功于我们已掌握的人类基因组序列，另一方面也与强大的新一代基因测序技术密不可分。例如，我前不久带了一名叫艾玛·帕尔默的博士生，现在她正致力于癫痫性脑病（theepilepticephalopathies，EEs）的研究。这是一组多发于婴幼儿的严重神经系统疾病。科研人员发现，至少四种不同基因的突变都可能导致这种疾病的发生，而在寻找这些基因的过程中发挥主要作用的正是当时还在读博的艾玛。毋庸置疑，艾玛是位出色的研究员，但在过去，一位博士生能取得这样的成就不可想象。

从20世纪80年代末一直到90年代中期，见证了科学家们为寻找BRCA1和BRCA2所付出的艰苦卓绝的努力。这两个基因都属于“刹车”基因，一旦它们发生突变，就会使细胞踩刹车的“脚”（假装它们有）略微松开。几十年前，科学家们就已经注意到一些家族中存在一种可遗传的乳腺癌或卵巢癌，这些家族中的成员确诊癌症的平均年龄比一般人群要小。此后多年间，研究人员一直在寻找能够帮助他们定位相关致病基因的遗传标记。还记得上一章的果蝇基因图谱吗？这一次研究人员想要寻找的不是“黄体”“白眼”等肉眼可见的性状间的连锁关系，而是与癌症基因相关的特异DNA片段（即分子标记），离目标基因越近，这种连锁就会越紧密。

成百上千名研究人员夜以继日地工作，无数有家族史的乳腺癌或卵巢癌患者自愿参与研究，只为找到这两个基因。1990年，加州大学伯克利分校玛丽·克莱尔·金博士率领的研究团队宣布，他们已经把BRCA1的定位范围缩小到了人类基因组第17号染色体上。其后，金博士团队及其他研究团队顺着17号染色体一点点寻找，又将这一范围进一步缩小。1994年5月，美国犹他大学的一个研究小组与英国剑桥大学的研究小组合作发表了一份BRCA1基因所在区域的详细基因图谱。当时的这份图谱仅包含了20多个基因，BRCA1肯定就在其中。终于，到1994年10月，寻找该基因的竞赛终于落下了帷幕。犹他大学的马克·斯科尔尼克[57]和同事宣布他们成功分离出BRCA1并发表了该基因的序列。消息一出，便轰动了整个遗传学界。同年，由斯科尔尼克团队创立的万基遗传科技公司（以下简称万基公司）为该基因申请了一项专利。然而这只是个开始，其后，该公司又获得了BRCA1相关的多项专利授权，几乎垄断了BRCA1检测的市场，但尝到甜头的万基公司并没有止步于此。与BRCA1基因的发现过程类似，在多国科研团队的协同努力下，BRCA2最终被定位于第13号染色体。1995年12月，英国癌症研究所的迈克尔·斯特拉顿[58]教授团队精确定位了BRCA2，并在《科学》杂志上发表了该基因的序列。但就在那篇论文发表的前一天，万基公司宣布他们也找到了这一基因，并且已为其申请了专利。

在遗传学界的大多数人看来，申请基因专利似乎十分荒谬，过去如此，现在亦如是。毕竟万基公司只是这两个基因的发现者，而非发明者。此外，他们的这一发现，离不开那些公共资金支持的研究小组为绘制基因图谱所做的不懈努力，也离不开无数参与研究的志愿者所做的无私奉献。一家公司想从如此来之不易的基因中牟利，实属不该。事实上，万基公司不仅获利颇丰，而且长期以BRCA1和BRCA2基因专利持有者的身份自居。

围绕这两个基因的专利之争在世界各地以不同的方式上演。在美国，万基公司垄断了诊断性BRCA1BRCA2检测市场近二十年，包括美国分子病理学协会、公共专利基金会等在内的多个组织就该公司持有的基因专利权问题向联邦地方法院提起诉讼。其间，联邦巡回上诉法院曾两次判定万基公司的基因专利权有效，直到2013年6月13日，美国最高法院做出终审判决，终止对万基公司持有的5项BRCA1BRCA2核心专利的保护。在澳大利亚，一家名为基因技术有限公司（Geeologies，GTG）的基因测序公司持有人类基因组全部非编码基因的专利权，换言之，该公司拥有大部分人类基因组序列的专利。但容我“剧透”一下：基因技术有限公司也不是这些基因的发明者，但仍被授予了专利权，并声称万基公司侵犯了这项专利。这场专利之争最后以基因技术有限公司获得BRCA基因在澳大利亚的专利权而告终。这一判决在当时备受争议，因而也从未真正执行，直到2015年，澳大利亚高等法院判定基因技术有限公司持有的这些基因专利无效。判决一出，整个遗传学领域长舒了一口气。

据说，女性拥有的亲戚数量是男性的两倍。因此，如果我们探寻一位女性的家族史，她能告诉我们的信息通常是她兄弟的两倍多。千万别小看这一点，有时这真的很重要。记得第一次见到那个并不矮的男孩时，我就是从他母亲那儿了解的家族史，因为我们通常都这么做。她告诉我，她50岁的堂（表）姐前不久被诊断出了乳腺癌，此外她还知道家族中有两个亲戚年纪轻轻就因乳腺癌去世，还有一位死于卵巢癌。但她此前并不知道乳腺癌和卵巢癌可以遗传，自然也从未想过咨询医生的意见，退一万步讲，我们医生一般也会先为已经确诊癌症的人做基因检测。从这个角度来说，假如她堂（表）姐的父亲了解相关家族史，并将这些关键信息传递给了女儿的医生，医生原本是能够将这些蛛丝马迹拼接成一个完整的家族遗传链条的。

所以听完孩子母亲的家族史介绍，我就马上安排她堂（表）姐到专业癌症遗传学检测机构做检测。结果显示，她是BRCA1突变的携带者。之后，那个男孩的母亲也决定去做检测，发现自己也继承了该缺陷基因。当然，从某种意义上说，这对她而言是个坏消息—不知道自己属于患癌高风险人群可能要好得多。这也给了她更多选择，包括进行更为全面的癌症筛查，这样就有可能及早发现癌症，治愈的机会也更大。此外，她还可以选择通过预防性手术来降低患癌风险，即提前切除卵巢和乳腺，不给癌症以任何可乘之机。这是个艰难的选择，但它确实能够有效降低BRCA1突变携带者死于癌症的风险。对于这一家族中的其他女性而言，她们也因此获得了做基因检测的机会。早晚有一天，这将会挽救这个家族中某个人的生命。

虽然我是一名医生，但安吉丽娜·朱莉挽救的生命比我已经或是希望挽救的要多得多。在她分享了如何发现自己携带BRCA1突变，以及选择接受预防性手术降低患癌风险的故事后，我们国家大大小小的癌症遗传学检测机构都人满为患。无数人开始重新审视自己的家族史，他们纷至沓来，想要通过基因检测求得一份心安。我们称这种现象为“朱莉效应”。那段时间，我们的实验室里堆满了采集来的样本，其中很多都检测出了BRCA1BRCA2突变阳性。与此同时，在澳大利亚和美国，像朱莉那样接受预防性手术的人数翻了一番，可能在许多其他国家也是如此。正是因为朱莉当年选择了勇敢发声，很多人才幸免于难。

诚然，BRCA1BRCA2突变携带者患癌的风险要比一般人高得多，但就每一个个体而言，一切又都是未知的。同样是携带了突变基因，有的人与它相安无事，而有的人却因它英年早逝。这也就意味着，预防性手术到底做还是不做，谁也没有确定的答案。事实上，在不确定性中选择是遗传学永恒的命题，也是我们下一章要探讨的主题。

[51]　彼得·诺威尔（PeterNowell，1928—2016），美国著名癌症细胞遗传学家。—译者注

[52]　戴维·亨格福德（DavidHungerford，1927—1993），美国癌症研究专家。—译者注

[53]　就在罗利发现这一现象几周后，来自墨尔本的细胞遗传学家玛格丽特·加森（MargaretGarson）也独立地发现了同样的现象。她们俩是朋友，至于后来发生了什么，澳大利亚流传的版本是：罗利得知加森的发现之后，主动提出两人一起发表这一发现，但加森拒绝了，理由是罗利先发现了这一现象，荣誉应该属于她。

[54]　确实，照这个标准应该还有个叫RIGHTY的基因，但是并没有。我能举的最接近的例子是一种对你身体中线至关重要的基因，叫作MID1。

[55]　当然，这只是人类细胞的数量—要知道你体内还有大量的细菌、原生动物和真菌，可以说你体内这些非人类细胞的数量完全不亚于你自身的细胞数量。不过这些生物的细胞大多都很小，所以总的来说还是人的细胞处于主宰地位。也许你今天早上醒来时觉得自己是一个“人”，那么你只错了约3%，因为准确地说，你97%是一个“人”。嗯，倒也还好。顺便说一下，寄居在我们体内的不仅仅是单细胞生物。记得上大学的时候，有个老师说我们的肠道里有很多虫子，所以与其问候某个人“早安”，我们更应该说：“你的线虫还好吗？”如果这让你感到不适，我建议你千万不要去查“脸螨”是什么。真的不要，就当我从没提过吧。

[56]　这里的“司机”可以是失灵的“刹车”基因或过于活跃的“加速器”基因。总之，任何让细胞加速生长的基因突变都可以统称为“司机突变”。

[57]　马克·斯科尔尼克（MarkSkolnick，1946—），美国人口遗传学家，犹他大学医学信息学系兼职教授。—译者注

[58]　迈克尔·斯特拉顿（MichaelStratton，1957—），英国临床科学家、现任维康桑格研究所所长，专攻癌症遗传学研究。—译者注