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第六章 予我力量（第2页）

关于Leber遗传性视神经病变，还有一些谜团没有解开。首先，很多人虽然携带了这种病的致病线粒体DNA突变，但一生都不会发病。其次，男性的发病率要远高于女性。同样是携带Leber遗传性视神经病变致病突变，男性携带者发病的概率约为50%，但女性携带者发病的概率只有约10%。最后，对于有家族史的Leber遗传性视神经病变患者，我们在进行家系分析时经常会发现，发病者的线粒体基因组突变比例—“突变负荷”（mutantload）—能迅速升至100%，通常是在一两代之内。也就是说，对于Leber遗传性视神经病变这种病而言，线粒体瓶颈似乎在“帮倒忙”：它消除的是正常线粒体基因组，却保留了致病的线粒体基因组，其原因我们不得而知。

Leber遗传性视神经病变所有这些区别于其他线粒体疾病的特点，也决定了我们与病人及其家属的沟通大不相同。患有Leber遗传性视神经病变的女性有百分之百的概率会将这种致病线粒体基因组遗传给她的每一个孩子（患有Leber遗传性视神经病变的男性实际上没有机会将其遗传给孩子，因为我们的线粒体只能通过我们的母亲遗传[100]）。这意味着她所有的孩子都会继承这种突变线粒体基因组，但只有一半的男孩和10%的女孩会出现视力减退。我们既无法预知到底哪些孩子会发病、什么时候发病，也无法预防这种病的发生[101]。

但换作其他线粒体疾病，就另当别论了。

当我们诊断出约瑟夫患有利氏病（Leighdisease）时，他的妹妹凯莉已经出生了。在约瑟夫刚出生还不满一岁的时候，他的母亲波林就带着他到处寻医问药，所有医生无不向她保证，约瑟夫体重增长慢、肌张力差并没有什么好担心的。他已经在学习各项技能，其他方面的表现也尚可。但好景不长，约瑟夫出现了更为严重的问题。在一岁生日前后，他得了一场肠胃炎，呕吐和腹泻了一个星期也不见好。就在几个星期前，他终于学会了爬行，但现在他不会爬了，以后也不会了。接下来的几周里，他的手出现了不自主的运动，呼吸也出现了异常，不时伴有换气过度。还怀着凯莉的波林赶忙带约瑟夫去看儿科医生。听闻波林的症状描述，结合初步的检查，医生意识到了问题的严重性，随即安排波林带着约瑟夫去看儿童神经科医生。神经科医生为约瑟夫安排了影像学检查和血液检测，之后又为他做了肌肉和肝脏活检，以评估他的线粒体功能。活检结果提示约瑟夫的线粒体功能异常。

现在，凯莉已经两个月大了，当我们与波林和她的丈夫马克探讨约瑟夫检查结果的时候，她就在房间里。我们知道约瑟夫患有某种线粒体疾病，但还不知道具体是哪一种。几乎任何一种突变都有可能导致这些问题发生，因为线粒体与细胞核基因组有着密切关联，线粒体DNA的合成和复制要依靠大量细胞核DNA编码因子，而这些因子发生突变可以影响线粒体DNA的数量和质量。约瑟夫的基因测序结果显示，他体内几乎所有的线粒体都携带一种T→G的点突变，而这种突变在许多利氏病患者的线粒体基因组中都出现过。这一结果证实神经科医生的判断，她最担心的情况还是发生了。利氏病是一种退行性疾病，确诊这种病就意味着约瑟夫的病情只会持续恶化，他所掌握的各项能力都将丧失殆尽，且再也无法学会新的技能，呼吸和吞咽也会变得愈发困难。就像许多受这种疾病折磨的孩子一样，约瑟夫活不到自己的三岁生日。

通常，这类疾病在一个家庭中只会出现一次，但这次不是。在接下来的几个月里，凯莉也表现出了可能患病的迹象。这次我们直接为她做了基因检测。结果显示，凯莉体内几乎每一个线粒体基因组拷贝8993位的碱基都是G，而非正常的T。惊天噩耗莫过于此。

接下来，我们对波林进行了基因检测，发现她有35%的线粒体DNA携带这种突变。一位成人神经科医生为波林进行了检查，并没有发现这种线粒体基因组突变对她的健康产生任何不利影响。

波林和马克用了近一年的时间才慢慢地从悲伤中走出来，开始学着接受这样一个残酷的现实：两个孩子已奄奄一息，而作为父母的他们却无能为力。擦干了眼泪，生活还是要继续。深思熟虑之后，他们又回到了诊所，询问怎样才能拥有一个健康的孩子。

正如我们将在第七章中看到的，孕育孩子的方式不止一种。我们向波林夫妇提起可以使用捐赠者的卵子，但一番考虑过后，他们询问能否做体外受精，植入前检测胚胎的线粒体是否正常，再选择健康的胚胎植入。这一过程被称为植入前基因检测（pre-implaesting，PGT）。植入前基因检测常用于家族中存在某种已知遗传病的情况—例如，父母双方都是某种隐性遗传病基因的携带者—也可以用于胚胎染色体的检测。当波林和马克来找我们的时候，植入前基因检测被应用于线粒体疾病检测才不过几年时间。在此之前，人们一直担心用这种检测手段检测胚胎线粒体的有效性。胚胎只经历了几次细胞分裂，基因表达还处在动态变化阶段，且不同细胞的基因表达也存在差异，因而此时做胚胎活检提取细胞进行植入前基因检测，其结果可能无法准确反映胚胎基因组状况。幸运的是，事实并非如此。到21世纪初，已经有研究人员整理出了这种特定线粒体突变的数据，这些数据为任何既定突变负荷可能引发的情况提供了指导，一旦这种突变负荷达到60%及以上时，胎儿出现严重问题的可能性就会急剧上升。

在波林的第一个体外受精周期中，生成的四枚胚胎突变负荷都超过了95%，我们一度认为她可能永远也无法拥有一个属于自己的健康孩子，但她又试了一次。这一次有六枚胚胎。其中两枚突变负载超过了95%，三枚与波林相似—但有一枚胚胎的突变负荷不到5%。历经万难，波林终得圆满—她顺利怀孕并生下了一个健康的女婴。

当年的那个女婴，如今已经是个亭亭玉立的大姑娘了，现在想来，波林无疑是幸运的。假如她一直无法得到一个患病风险低的胚胎，这个故事可能就是另一个结局：她将永远也无法拥有一个自己孕育的健康孩子。

今天，无数面临与波林和马克相同困境的夫妇，又多了一个新的选择，一种全新的孕育孩子的方式。

这一想法已经酝酿了至少20年。每隔5年左右，它就会冷不丁地出现在各大报刊中，并被冠以“黑科技”的名号，同时又因为可能引发的伦理问题而遭到人们的猛烈抨击。在过去几年里，它已经成为一个切实可行的选择。其实，它是个很简单的概念：如果一个女性的卵子中含有带缺陷的线粒体（我们暂且称她为“女性A”），何不从另一个女性（“女性B”）的卵子中获取健康的线粒体呢？鉴于我们的细胞其实有着复杂的内部结构，绝不仅仅是盛满了细胞液那么简单，因而从实际操作角度来说，更好的方法是把女性A卵子的细胞核移入女性B的卵子中（当然，前提是先把女性B卵子的细胞核取出），之后再对其进行人工受精。或者，我们也可以先对女性A的卵子进行人工受精，再将原核—卵核与精核的融合体—移入女性B的供卵中。不管哪种方式，你最终得到的都是来自一对想要生一个健康宝宝的夫妇的核DNA，以及来自另一位女性的线粒体。虽然原核可能夹带一些异常线粒体，但只要它们在胎儿线粒体中的占比很小，就不会有问题。

我们知道这是可行的，因为相关动物实验已经开展了很多年，人类胚胎实验也有先例。2016年，来自美国纽约的一个研究团队宣布，他们在一名约旦籍妇女身上成功实施了首例线粒体转移术，帮助她顺利诞下了一名健康的男婴。该手术在墨西哥完成，而不是在纽约—因为所有此类线粒体替代基因治疗技术在美国及很多其他国家都被禁止。英国是为数不多的允许使用这种“一父两母”线粒体转移基因治疗技术的国家。英国人类受精与胚胎学管理局（HumaionandEmbryologyAuthority，HFEA）（一个典型的奥威尔式名字）于2011年、2013年、2014年和2016年分别进行了审查和公众协商，最后在2016年12月，批准在“疾病遗传可能导致死亡或严重疾病，以及没有其他可接受的替代疗法”的特定情况下，“谨慎”使用这种线粒体转移技术。

使用这项技术确实存在一些隐忧，但一些人的担忧完全是庸人自扰。与胚胎基因编辑一样，线粒体转移技术带来的主要隐忧在于它的安全性。单从表面上看，线粒体转移的风险似乎更低，因为它并没有改变任何东西—只是把功能正常的细胞的一部分从一个细胞转移到了另一个细胞中（“线粒体转移”这个术语可能容易让人产生误解，因为转移的其实是细胞核，但从概念上看，这么说完全没错）。然而，这种技术并非万无一失，稍有不慎就会造成严重后果。

很多人的关注点并不在安全性上，而是这一基因疗法所产生的“三父母婴儿”可能引发的伦理问题，正是这一点，让这项技术一度饱受争议。有人担心这种基因治疗技术有“扮演上帝”之嫌，尽管我们很难看出它与其他任何人工辅助生育技术有何本质区别。一些人则担心，这可能会让我们滑向“设计婴儿”的深渊。如果非要说“设计”，线粒体转移技术也只是让那些原本没有机会带着正常线粒体出生的婴儿拥有正常的线粒体，仅此而已。从这个角度来说，他们与其他正常的孩子相比，几乎没有任何本质上的区别。“设计婴儿”一说着实有些牵强。

还有一些人认为，这种结合了三位父母的DNA于一身的人，可能会出现自我意识的矛盾。要打消这最后一个隐忧，最好的办法也许是把我们的那位终极系谱学家请回来。这一次，我们不再把他的追溯范围限定在母系祖先上，而是与我们相关的每一个人。现在，你认为你有几个祖先呢？让我们一起简单算一算，这次保守一点，按30年为一代来计算，这样一个世纪就有三代人。回溯到100年前，我们顶多只有8位祖先。到200年前，是64位。但随着时间的推移，这一数字增长得很快。到500年前，我们就有多达32768位祖先—相当于一个很大乡镇的人口了。

为何不猜一猜，如果你追溯至1000年前，会有多少位祖先呢？

怎么样，算出来了吗？正确答案是：1073741824—你有超过十亿位祖先！不过，鉴于19世纪初的世界人口也只有10亿多一点，而你的祖先们也不可能均匀地分布在世界各地，你那十多亿位祖先中肯定有很多位在你的系谱中出现了不止一次。没错，也就是说，你的很多祖先之间都有亲缘关系。另外，说到亲缘关系，你和世界上与你来自同一地区的几乎所有人都有亲缘关系（也和世界上其他所有人都有亲缘关系，只不过这种关系可能要追溯到数万年前罢了）。

那么，如果在最近的一代中，你（在一定程度上）有一个额外的亲戚，会有什么不同呢？其实对于如此庞大的家系而言，这完全无关紧要。而且它实际上也确实只是“在一定程度上”，毕竟小小的线粒体基因组的贡献与强大的核基因组相比，完全微不足道。

你也许会想，既然我们对线粒体疾病的认识已如此充分，找到有效的治疗手段应该也不是问题。那可能要让你失望了，我们基本上一无所获。有证据表明，含有一种叫作肌酸（e）的补充剂，有助于改善因线粒体疾病导致的肌无力。肌酸是健美运动员的最爱，所以它的一大好处就是相对便宜。许多医生仍在使用“维生素鸡尾酒”来治疗线粒体病患者，他们之所以选择维生素，因为它们属于抗氧化剂，说不定可以拯救日渐衰竭的线粒体。你偶尔会听说这种疗法对有的人效果非常好，但问题在于，你无法知道那个人如果没有接受这种治疗会怎样。

这一点，我可以说是深有体会。那是2012年的一天，我接到了大卫·索伯恩教授的电话。他向我提起一个名叫布兰登的老病人，20多年前，在我还没有来到悉尼儿童医院的时候，他就来这所医院看过病。大卫是线粒体疾病领域的泰斗，他为人们所崇敬的原因有很多，其中一点最为重要—只要有1%做出诊断的可能，他都不会放弃。20世纪90年代初，一位已经退休的神经学家给大卫送去了一些样本进行检测，现在，这么多年过去了，大卫终于得出一个可能的诊断。我是否可以通过提供更多的临床信息联系布兰登的家属，让他们知道这个消息？

于是，我翻出尘封已久的病历资料。原来，布兰登刚出生没几天就出现了呼吸困难。他血液和脊髓液中的乳酸含量非常高，显示他可能患有线粒体疾病。他一直虚弱无力，虽然最终呼吸开始恢复正常，不再需要额外的呼吸支持，但他无法吮吸或吞咽，所以只能依靠管饲来维持生命。住院期间，他血液中的乳酸含量始终居高不下。记录显示，他被转回当地医院治疗，离家人更近一些。病历记录的最后一项内容是布兰登的肌肉和肝脏活检结果，显示他的线粒体功能异常，证实他的确患有一种线粒体病（但我们并不知道具体是哪一种）。这个故事让我想起我接诊过的其他患有严重线粒体病的新生儿，我确信布兰登应该没活多久就与世长辞了。

不久之后，我又听说了另一个携带和布兰登完全相同的基因突变的婴儿，早期的症状也和布兰登差不多，却只活了短短几个月。你肯定会问：这怎么可能呢？这也是我当时的第一反应。为什么一个婴儿早早夭折，而另一个前几周似乎同样生命垂危的婴儿，不仅活了下来，还能茁壮成长？

原来，布兰登从父母那里继承了一个突变的LYRM4基因拷贝。这种基因与体内硫的代谢有关，而这又对线粒体的功能至关重要。新生儿一般无法很好地代谢体内的硫，但过了最初的这几个月，相关系统会迅速成熟。也就是说，只要熬过了这几个月，就算你有一个有缺陷的LYRM4基因，可能也没什么大碍[102]。

现在想来，如果我们在布兰登出生后不久就用“线粒体鸡尾酒疗法”对他进行治疗，看到他的病情平稳下来慢慢开始好转，我们很可能就会想当然地认为是我们的治疗起了作用，但其实大错特错。这并不代表这种治疗方法一无是处，不过通常情况下，它似乎真的没什么用。

与此同时，我们似乎即将步入遗传学的又一黄金时代，一个新技术引领下的遗传病精准靶向治疗时代。对一些人来说，这一时代甚至有望攻克医学最大的难题—治愈。

[94]　道格拉斯·亚当斯（DouglasAdams，1952—2001），英国著名广播剧作家、科幻小说家，也是幽默讽刺文学的代表人物之一。这句名言出自其所著的科幻小说《银河系漫游指南》（TheHitchhiker'sGuidetotheGalaxy）。—译者注

[95]　顾名思义，这是一种喜欢寄居在人类**中的细菌。你肯定不想让它寄居在你的身体里。

[96]　Y染色体和线粒体基因组的退化都被归结于穆勒棘轮效应（Muller'sratchet），是指在不涉及基因重组的无性生殖中，生物体有害突变可能会不断累积的现象。在卵细胞和**的形成过程中，第1—22号染色体以及卵细胞中的两条X染色体会经历一个被称为重组（rebination）的过程，其间同源染色体会进行交叉互换。相比之下，Y染色体的大部分区域不会发生重组，线粒体DNA则根本不能重组，因而随着时间推移，它们更容易积累有害突变而不断衰退。

[98]　这个名字乍一听很可怕，但实际上就是术语罢了—“慢性”（ic）意味着存在很长一段时间，“进行性”（Progressive）指的是会随着时间推移不断恶化，“眼外”指眼睛外部，而“麻痹”的意思是肌肉无法运动。所以连起来就是：你患有一种慢性眼疾，这种病会随着时间的推移而不断恶化，并会影响眼球外侧的肌肉（控制眼球运动的肌肉）。

[99]　可能再过不到四分之一的时间，两只眼睛就都会失明。

[100]　这是一般规律，但具体到每一个个体，情况又因人而异，也有不少例外。父方的线粒体DNA也可能在受精卵形成时以某种方式“突破重围”幸存下来，成为孩子线粒体DNA的一部分。

[101]　对于高危人群，我们有一些一般性建议可供参考，如不吸烟和不过量饮酒。

[102]　这种线粒体疾病的病因似乎极为罕见，而像布兰登这样完全康复的情况更是绝无仅有。尽管如此，正如大卫·索伯恩和他的团队在报告布兰登奇迹般康复的那篇论文中提到的那样，给患有这种罕见病的婴儿服用特定的可以促进体内硫代谢的药物或许有用。但目前为止似乎还没有人测试过这种疗法的有效性，这也不足为怪—迄今为止，关于这种LYRM4基因突变导致的线粒体疾病的报告只有3例。