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第七章 畸形学俱乐部（第1页）

第七章畸形学俱乐部

我不想加入任何接受我这样的人作为会员的俱乐部。

—格鲁乔·马克斯[103]

脸是心灵的镜子，眼睛不言就能**心中的秘密。

—圣杰罗姆[104]

20年前，我第一次见到黛安时，她还是个胖乎乎、笑嘻嘻的婴儿。自从比预产期提前整整10周来到人世，她就一直牵动着父母和主治医生的神经。她出生时重2。2千克，其实比你想象的要重得多—比同孕周早产儿的平均体重重了近1千克。对于早产儿而言，体重比预期重不是件坏事，但超过预期1千克的情况并不多见，这引起了医生的注意。医生们还发现，她的毛发也比一般早产儿浓密。更令人担忧的是，她的心脏有响亮的杂音。不久，她的心脏就开始衰竭，因为它无法适应子宫外的生活。

你应该经常听到人们把心脏被称为泵。它实际上是两个泵：一个泵（心脏右半部分）从身体各部位收集血液，并将其输送到肺部，以清除二氧化碳，吸饱氧气；另一个更大的泵（心脏左半部分）从肺部收集富含氧气的血液，并将其输送回身体的各个部位。然而，在出生以前，情况大不相同。胎儿要从胎盘中获取氧气和来自母体的养分，也要依赖胎盘净化血液—胎盘于胎儿而言，就像肺、肝、肾的统一体。但胎盘并没有得到它应得的赞誉—想想它在胎儿出生前的无私奉献，称它为“胞衣”（afterbirth）似乎有失尊重。

当胎盘代替肺帮助胎儿“呼吸”时，肺呼吸的是**，而非空气，所以耗费大量能量将胎儿全身的血液泵入肺部是一种浪费。取而代之的是两条旁路，这样大部分被胎盘供满氧气和营养物质的血液就可以跳过肺部，直抵全身，那里需要它。其中一条旁路位于心脏内部：一条从（负责收集血液的）右心房到左心房的通道，称为卵圆孔（foramenovale）。另一条旁路是心脏外的一条短动脉，连接主动脉（aorta）—以心脏为起点将血液输送到全身的高速公路—和肺动脉（pulmonaryartery）—将血液由全身输送到肺部的动脉。这就是动脉导管（ductusarteriosus），是胎儿心血管系统的重要部分。

一直到胎儿出生前，这套系统都不会改变。但当她离开母体，呼吸第一口空气的时候，她的心脏会发生一系列变化：心脏左半部分的压力上升，覆盖卵圆孔的组织瓣就这样被猛地关上了，动脉导管也在这时收缩闭合。对大多数人来说，卵圆孔和动脉导管在出生后不久便会完全闭合，最终萎缩成一根连接两条大动脉的不起眼的韧带。

但如果它们没有闭合，那就麻烦了。泵入主动脉的血液会通过动脉导管流回肺部，意味着心脏必须重新泵血。如果这根导管大开（就像黛安那样），这额外的工作量会让心脏不堪重负。有时，药物可以“说服”不愿关闭的导管自行闭合，但对黛安并没有起作用，所以在刚两周大的时候，她就不得不接受开胸手术关闭导管。

手术后的一段时间，一切似乎在向好的方向发展，但好景不长，九个月的时候，黛安的呼吸似乎变得格外困难。检查结果显示，她心脏的右半部分已超负荷运转。最重要的一点是，她没能按时完成各个阶段的任务—与预期相比，她坐得晚，站得晚，走路也很晚。

黛安的医生认为她可能得了某种综合征—但到底是哪种呢？这就是我的任务了，但我毫无头绪。

对大多数人来说，一提到“综合征”这个词，脑海中浮现的是唐氏综合征、图雷特综合征（TourettesyS），甚至斯德哥尔摩综合征（Stosyndrome）。《超人总动员》（TheIncredibles）里的反派就自称“综合征”。这个词和你的孩子联系在一起似乎很可怕。但对医生来说，所谓“综合征”就是同时出现的一组症状。实际上，综合征有数千种，其中大多数都非常罕见。它们有些症状轻微[105]，有些症状严重，还有很多变化无常：时而轻微，时而严重，时而介于两者之间。即使是在同一个家族中，也有很大的差异—一个人可能几乎没有任何症状，另一个人的症状却致命，而两者都由同一基因的同一突变引起。

我们诊断遗传综合征的主要方法之一—直到最近，几乎是唯一的方法—就是观察我们的患者，试图识别出某种特征。这是一种叫“畸形学”（dysmy）的技能—一个恶意满满的词，因为它的字面意思是关于畸变形态的研究。你一定不希望它用在你身上，你的孩子就更不用提了。如果我们非要使用希腊词根，称它为“模式学”（patternology）或“原型学”（protypology）可能要好一些。

畸形学家—顾名思义，研究畸形学的人—通过一个人的脸型及其他特点寻找易于识别的典型特征。毛发、皮肤、指甲、牙齿、手掌和脚掌的纹路，甚至指纹都有助于综合征的诊断，神经和发育方面的问题、行为，乃至睡眠模式也都是有价值的信息。虽然专业的畸形学家几乎都接受过临床遗传学专业培训，但从真正意义上讲，每一个目之所及的人都是畸形学家，你也不例外。如果你见过一两个唐氏综合征患者，你就很可能有能力在其他人身上发现这种情况，不需要验血也能做出判断。哪怕是把你的家人和朋友与一般的熟人区分开来这种再简单不过的任务，你所用到的也是一个畸形学家的基本技能。一位临床遗传学家的不同之处在于，她会着重研究罕见的面部特征，特别是那些经常与其他特征一同出现的特征，如智力障碍。有时，你在诊所见到了一个人，明明是第一次见面，却像在街上遇到的老朋友那般似曾相识，或者说，他给你带来的视觉冲击，就像你在超市一眼认出了某位名人一样。

遗传学的现场诊断（spotdiagnosis）就源自那种一下子认出某个人的视觉冲击感。我们通常会为病人预约一个小时的看诊时间，而这并不足以让我们了解我们所需的病人的所有信息。我们可能需要考虑复杂的家族史，了解这位患者的病史，对他进行身体检查，并讨论我们的发现和接下来的计划。如果你在病人走进诊室的那一刻就做出了诊断，在这一小时里你会做什么呢？千万注意！你可不能说：“你好，很高兴认识你。你的孩子患有努南综合征（Noonansyndrome，NS）。”对方可能一时难以接受，因而不会有什么好结果。对畸形学家来说，我没什么特别之处，但我偶尔也能做出现场判断。如果你已经有了明确答案，却还要装出一副不知道的样子走一遍流程，这着实尴尬，我深有体会。

即使你的一言一行已经足够谨慎，人们依然不愿从你口中听到自己或孩子患有某种综合征的消息，这也不难理解。有一次，一位儿科医生让我去看一个出生后不久就出现低血糖的婴儿。经过治疗，这个问题得到了改善，现在她已经康复了。但是儿科医生觉得她身体的血糖调节机制可能存在问题，让我去看一眼，判断是否需要做其他检查。

因为预约耽搁了一些时间，所以我第一次见到海伦娜时，她已经快满一岁了。我注意到，就她这个年龄而言，她的个子很高，脑袋也比较大。她长得像她的父母……但她的额头和眼距都很宽，下颌小且伴有一条明显褶皱。简言之，她看起来和其他患有韦弗综合征（Weaversyndrome）的人一模一样。我为她安排了基因检测，结果证实了我的判断。

患有韦弗综合征的儿童通常比同龄人高大，且带有显著的面部特征。他们走路很慢，行动也比较笨拙。他们常有某种程度的智力障碍，但并不绝对—他们中的一些人智力正常，长大后与常人基本无异。除了智力障碍，这种病还可能带来其他一系列健康问题，包括新生儿时期的低血糖。其中最令人担忧的可能是韦弗综合征患儿罹患某些儿童癌症的风险似乎比一般人群高。

想象一下，你幼小的女儿在出生第一周出现过几次低血糖，但现在她看起来很好。为了保险起见，你的儿科医生安排你带着她去看遗传学家。你还犹豫过要不要取消预约，毕竟你也不指望得到任何重要信息……然后，遗传学家就告诉了你女儿患病的消息。你能接受这个结果吗？你也许会说（换作是我也会这样）：总而言之，知道总比不知道好。说不定孩子有心脏病但之前并没有诊断出来，借此机会正好可以查个清楚，因为我们会为刚确诊韦弗综合征的儿童做心脏病筛查（海伦娜确实患有一种轻微的心脏病，但好在是那种不需要任何治疗的类型）。同样的，如果你知道你的孩子可能出现发育和学习方面的问题，你可以密切关注她，必要的情况下尽早干预治疗。也许，知道孩子有患上癌症的风险能够让你及早发现症状，从而让她及早接受治疗。这种韦弗综合征带来的患癌风险的增加似乎非常小，所以这部分信息也很可能与你的孩子毫不相干。

知道诊断结果的弊端也显而易见。知道孩子有更高的患癌风险不一定有多大好处，你反而更可能因此惶惶不安。同样的，得知她可能出现学习障碍，对你而言应该也不好受，况且说不定她不会出现这种问题。这会不会让你的孩子蒙羞呢？如果别人知道她有某种综合征，会怎么看她？这会影响你和她的关系吗？你会从此开始过分保护她吗？你又会怎样把这个消息告诉你的父母、其他亲戚、朋友，还有她学校的老师呢？

所有这些都绝非易事。有时候，我准备与孩子的父母坐下来交谈，想到我将把所有这些担忧、不确定性和模棱两可统统丢进他们的生活中，我就会反思我到底做得对不对。让这些深爱着孩子的快乐父母再多享受一段宁静祥和的时光难道不是更好吗？等出现问题再做诊断不是更好吗？

当然，这只是少数情况。通常人们来我们这里寻求答案，是真心希望我们能把我们知道的关于这种综合征的一切毫无保留地告诉他们—哪怕是坏消息。让我感到些许安慰的是，很多时候，孩子和他的整个家庭能够直接获益于我们传达的这些信息。比如，他们可能以此发现某种与该综合征有关但未被察觉的健康问题，及时治疗。此外，有些综合征在同一家庭未来其他孩子身上再次发生的概率很高。这样的信息至关重要，因为它让这些父母拥有了选择权（关于这一点之后会详述，特别是本书第十一章）。

面对不计其数的综合征，即使最好的畸形学家也不能指望对每一种综合征做出现场诊断，这个时候我们的各种工具就派上用场了。最早的工具自然是书籍。最有名的畸形学专著当数《史密斯人类先天性畸形图谱》（Smith&#ernsofHumanMalformation）。这本书首次出版于1970年，是一本关于常见与非常见畸形综合征的手册。作者根据每种综合征的主要特点对它们进行了分类，对于每一种综合征，都会先通过一页的篇幅来描述，再附上几张具有该综合征典型特征的患者照片。《戈林头颈部综合征》（Gorlin'sSyheHeadandNeck）初版于1964年，是一部与《史密斯人类先天性畸形图谱》内容相似但更全面的巨著。最新版《戈林头颈部综合征》的编辑和作者都是现代畸形学领域赫赫有名的人物—荷兰著名畸形学家拉乌尔·亨内卡姆（RaoulHennekam），英国畸形学泰斗迪·多奈（DiDonnai）教授，两位伟大的加拿大女畸形学家朱迪思·霍尔（JudithsHall）和朱迪思·阿兰森（JudithsAllanson），以及包括鲍勃·戈林（BobGorlin）本人、迈克尔·科恩（M。Michael）等人在内的美国畸形学专家。

在我刚成为一名遗传学家，还在接受畸形学培训的时候，每每遇到问题，我总会在《戈林头颈部综合征》中寻找答案。比如我刚在门诊接诊了一个病人，而我可以肯定这是一张我以前见过的脸，我就会立刻回到办公室翻开这本书，搜寻可能与之匹配的综合征。我并不是一个会制订新年计划的人，但若要说有没有与之类似的举动，我倒是会偶尔心血**，决定每天花一些时间来阅读这部巨著[106]，也不求多，一天“啃”下一种综合征，争取把关于这种病的细节都背下来，下次就能派上用场了。要是当初能多坚持几天，我现在肯定会是一个更好的畸形学家。

当人们开始正式描述和命名综合征时，他们并没有把自己看作畸形学家。当然，他们也不是临床遗传学家，临床遗传学是近年来新兴的专业，而人们很早以前就开始描述综合征了。辨识一种所谓的“新”综合征，实际上就是一个发现的过程，因为它自始至终都存在于人群中。正如《圣经·旧约·传道书》中所述：“日光之下无新事。”在现代医学出现之前，出生时就患有严重综合征的婴儿根本活不过婴儿期，从这个角度来说，我们现在辨别出的一些综合征，确实可以算是最近才出现的。换言之，它们可能一直存在，只是我们无法发现罢了。有记录表明，早在许多个世纪以前，人类就已经注意到了综合征的存在。古埃及神系中的两个神比斯（Bes）和普塔（Ptah）都形似侏儒—他们可能患有软骨发育不全（adroplasia），就像演员大卫·拉帕波特（DavidRappaport）和彼得·丁拉基（PeterDinklage）那样。毫无疑问，这些神的形象在现实中有原型，当时的古埃及应该有不少患有这种（主要由遗传导致的）侏儒综合征的人。

随着绘画技术的提高，后来的艺术创作对综合征的刻画愈加清晰。曾有人尝试在15—16世纪描绘的各种天使和圣婴的脸上寻找唐氏综合征的蛛丝马迹。在我看来，这些大多有些牵强。但17世纪，西班牙著名画家迭戈·委拉斯开兹（DiegoVelázquez）创作的肖像画中，至少十幅的主人公身材都很矮小。他的一些其他画作，如《赛巴斯钦·莫拉的肖像》（thePortraitofSebastiándeMorra）（他肯定患有软骨发育不全），将这种综合征描绘得已足够清晰，纵使跨越了这么多个世纪，一眼就能做出诊断。

更近一些，美国画家伊万·勒·洛林·奥尔布赖特（IvanLeLorrai）1929年的画作《在那些离开的人中》（Amo）准确无误地描绘了一个患有努南综合征的男子—这比心脏病学家杰奎琳·努南（Jaoonan）首次系统描述这种疾病早了34年。

努南综合征患者往往比一般人要矮。他们中的许多人有先天性心脏病，其中心脏右半部分与肺动脉之间的肺动脉瓣狭窄（肺动脉我们之前提到过，就是那条将血液输送到肺部充氧的动脉）最为多见。有的患者还会出现学习障碍，但并不是全部—我听说过一位患有努南综合征的医生。也许还有其他健康问题。努南综合征最典型的特点是这种特殊的面容：下垂的眼睑；眼睛向斜后方斜视；耳朵位置较低且向后倾斜；宽大，甚至呈“蹼状”的脖子。听了这样的描述，你可能会觉得这种病的患者在人群中应该格外显眼，但其实不然，他们看起来大多与常人无异，只是碰巧长得彼此相像罢了。随着患儿慢慢长大成人，这些特征会变得不那么明显，所以，当我在一个孩子的身上诊断出努南综合征时，可能无法确定孩子的父亲或母亲是否也患有这种疾病。

努南综合征患者的一些特征十分微妙，如果不懂其中的门道，你可能永远也注意不到它们，指纹尤为如此。人类的指纹主要有三种类型：螺纹形、拱形和环形[107]。放大后，指纹看起来就像手指（或脚趾，但出于某种原因，人们对趾纹并没有太多兴趣）皮肤上的一系列平行的脊状隆起。这些脊可以在手指指腹上形成各种图案。拱形就是一些线条从一侧进入，形成一个指向手指末端的峰，然后穿到另一侧。环形就是一些线从指腹的一侧（通常是离拇指远的那侧）进来，进入或穿过指腹中部，然后原路返回。螺纹形就是一些脊线会自己回环，形成一个椭圆形—也有一些不规则的螺纹，比如双螺旋纹，看起来更像一个S。

看看你自己的指纹—你可能有环形和螺旋形，也可能有一两个拱形。如果看不清，手边也没有放大镜，你可以用手机把它们拍下来，然后放大（挑个光线好的地方拍摄效果会更好）。你可以顺便观察下你手掌上的线条，以及手指靠手掌那侧的褶皱。对这些线条和褶皱的研究称为皮纹学（dermatoglyphics[108]），特别是在我刚开始研究遗传学的时候，我们花了大量的时间凝视手指，数它们上面有多少个环、拱和螺纹，训练以此做出诊断的能力。

这是因为我们发现，某些综合征患者的皮纹会表现出与众不同的特征。患有努南综合征及其他一些疾病的人，螺纹形指纹的比例比一般人群高。唐氏综合征患者通常只有一条横掌纹：与一般人手掌上的两根呈一定角度横贯手掌的明显线条不同，他们很可能只有一根水平穿过手掌的线条。不过，如果你只有一条横掌纹也不要担心—1%—2%的人的一只手或两只手会出现这种情况，这只是一种正常的变异。同样的，如果你有很多螺纹，或一条螺纹都没有，也不要太过担心。虽说它确实与各种综合征有关，但一想到有那么多正常变异都会导致这种情况发生，单凭这一信息也无法做出判断。但我还是要多提一嘴，纵使一般而言皮纹的参考意义不大，也阻挡不了那些沉迷于从中“挖掘”意义的人—他们想出了无数种将皮纹学与智力、个性、患癌风险等联系起来的方法。即使在今天，仍有不少公司以此获益。它们收了你的钱，帮你“分析”指纹，然后出具一份报告，告诉你你有哪些优缺点，并就职业选择提出建议。不过，既然可以在网上免费占星，这钱好像花得并不怎么值。

除了多余的螺纹，努南综合征患者通常还有胎儿的指尖垫—指尖中部的小突起。这些也可能是正常的变异。然而，就像努南综合征患者手指的螺纹一样，它们可能提示胚胎发育初期发生的某种异常情况。指纹大约从怀孕第10周开始形成，到大约第18周时定型。超声扫描显示，患有努南综合征的胎儿通常会在这个时候出现皮下积液，因为它们体内的“排水系统”似乎出了故障。这种积液会留下永久性印记—指纹脊线形成过程中，指尖会变得有点肿胀，这就更容易形成螺纹，那些被积液撑起的多余皮肤继续在那里生长，形成了胎儿的指垫。更为明显的是，**也可能会在胎儿颈后部积聚，撑大颈部的皮肤，这便是我们在一些努南综合征患者身上看到的蹼状颈。

也就是说，我们的手上真的可能写着一些关于早期胚胎发育的线索。现在，最有用的线索可能是“褶皱缺失”。如果我们看到一个患有神经系统疾病的孩子手指关节上没有褶皱或者褶皱模糊不清，就意味着这些关节在褶皱应该形成的时候没怎么运动。这说明从很小的时候起，这个孩子的运动就有问题—这样一来，就可以排除很多可能导致这种神经系统疾病的其他问题。例如，这个孩子不太可能在出生时才出现这种神经系统异常。

说到缺失，几乎每个人都有指纹，但也有一些不幸之人没有指纹。有时，这可能会伴随着其他健康问题，但也有少部分人属于另一种情况—“单一症状性皮纹病”（isolatedadermatoglyphia）。这类人其他方面完全健康，唯独没有指纹或正常的手掌褶皱。你可能会觉得这是种无关痛痒的病，事实上，在人类历史的大部分时间里确实如此。特别是自19世纪90年代指纹首次被用于法医检验以来，对于患有这种皮纹病的偶发性犯罪者来说，没有比这更好的消息了，那些年里他们可能一直都很活跃，却始终逍遥法外。不过，没有指纹并不总是能带来“便利”。近年来，对一类特殊群体而言，这种单一症状性皮纹病越来越成为困扰他们的一大问题—没错，就是跨境移民。现在，越来越多的国家要求移民在入境时提供指纹，你能想象向一位美国入境官员解释“为什么我没有指纹”的情形吗？那些因此受累的家庭称这种病为“移民延期病”（immigrationdelaydisease）也不无道理。

单从名字来看，皮纹病（adermatoglyphia）其实是一个很好的描述综合征名称的例子。这一名称描述了病情，既简洁又完整：前缀“a-”的含义是“缺失”，这种情况下缺失的就是皮纹。如果不知道这个词的意思，乍一听你可能会觉得它有些晦涩。现在你知道了，是不是觉得它十分简单明了？还有很多综合征的名字也有异曲同工之妙。例如，进行性骨化性纤维发育不良（Fibrodysplasiaossifisprogressive，FOP）就可以拆分开来理解：

纤维发育不良（fibrodysplasia）—纤维组织（韧带和肌腱）异常