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第十章 一勺甘露糖6磷酸（第2页）

这很有趣，但真正让我们挺直了腰板、全神贯注的是科林的学生用药物治疗小鼠组织时的情形。有一组药物被称为磺脲类药物（sulphonylureas），它们作用的通道与tú综合征累及的通道是同一种，但略有不同。它们作用的通道不在血管和淋巴管中，而是在胰腺中。没错，我们又回到了胰腺和糖尿病。胰岛素不是糖尿病唯一治疗方法的原因在于，人们患糖尿病的原因有很多。如果你的胰腺因为各种不同原因完全不能产生胰岛素，那么胰岛素肯定就是你需要的。当班廷和他的同事们研究出如何制备安全可靠的胰岛素时，他们治疗的也正是这种类型的糖尿病—被称为胰岛素依赖型或Ⅰ型糖尿病。这是一种最常见的免疫疾病，人体的免疫系统将胰岛细胞误认为是一种威胁并将其摧毁。

非胰岛素依赖型或Ⅱ型糖尿病就是另一回事了。这是一种十分隐蔽的疾病，身体细胞对胰岛素的作用产生了抵抗，同时胰腺逐渐失去了产生足够胰岛素的能力。因为胰岛细胞仍有能力释放它们制造的胰岛素，所以刺激这种释放的治疗是有效的。事实证明，如果你阻断了胰腺版的这种对tú综合征很重要的通道，额外的胰岛素就会释放出来，从而降低血糖。磺脲类降糖药的作用机理是：阻断通道，让胰腺释放更多的胰岛素，从而降低患者的血糖。科林的学生使用了其中一种叫作格列本脲（glibenclamide）的药物来抑制tú小鼠淋巴管中过度活跃的通道。淋巴管一下子活跃了起来，有力地收缩着，好像它们本来就是如此。

如果我们知道有一种药物可以控制患tú综合征小鼠的一些症状，而且这种药物已被批准可以用于人类，为什么不直接拿它来治疗所有tú综合征患者呢？首先，我们担心这会对他们有危险。给没有糖尿病的人服用降糖药可能会导致低血糖，在最坏的情况下可能会产生危及生命的副作用。此外，医学界历来就不乏这样的人，看到论文中的疗法后跃跃欲试，到头来却发现根本无用，甚至还有危险性。实可谓智者却步处，愚者独敢闯。如果你想要这么做，必须小心谨慎。而如果你正在这样做，最好找到一种只会对tú综合征通道产生影响的药物。科林正在着手寻找这种药物，但这可能需要数年时间，而且不能保证成功。

在一种情况下，你或许可以尝试未经试验的治疗方法—在你似乎没有其他选择的时候。

2017年底的一天，我接到了一位叫艾伦·马（AlanMa）的遗传学家的电话。几个星期前，艾伦被叫去看一个婴儿，这个婴儿自出生起就一直在监护病房里接受治疗。哈里（Harry）是个32周的早产儿，体重却超过了同月龄早产儿的预期，他有动脉导管未闭需要手术。他毛发旺盛，前额的胎毛和眉毛长成了一片。艾伦寄给我一些照片，说：“这个男孩好像得了tú综合征，你觉得呢？”

艾伦还说，哈里患有严重的肺病，尽管接受了各种常规治疗，但他的病情还是没有好转。令人担忧的是，医学文献中有一篇报道称，一名患有tú综合征的婴儿死于类似的肺部疾病。

现在，似乎是时候将格列本脲用于tú综合征患者了。

哈里被安排在重症监护室里接受治疗，因为这样他的血糖变化或者治疗产生的任何其他意外情况，都可以得到密切监测。风险和可能的好处之间的平衡似乎表明我们应该试一试。我们和国际组讨论了相关情况，他们同意了，艾伦安排我去见哈里和他的父母，这样我就可以和他们谈谈这个想法。

在我们对患儿进行试验性治疗之前，我们必须完全确定诊断结果，而最快的方法是进行外显子组测序。我们将读取哈里所有23000个基因的序列，尽管我们只对其中两个感兴趣：ABCJ8。这是澳大利亚实验室首次将此作为紧急测试进行，测序取得了圆满成功—四天后，我们就得到了答案。哈里的ABCC9基因发生了变异，我们在其他tú综合征儿童身上也见过这种变异。这证实了我们的判断。更妙的是，科林已经研究过这种特殊的变异，并在实验室里证明了它对格列苯脲有反应。艾伦向医院申请使用这种药物，为谨慎起见，从小剂量开始进行治疗。

世界范围内的tú综合征患者群体（同意这种治疗方法的那些）都屏住了呼吸。

我希望我能告诉你这种治疗会创造奇迹，但事实远比这复杂。慢慢地，艾伦增加了用药的剂量。慢慢地，哈里的情况好转了。他的脸和四肢原本积水肿胀，如今**消失了。他的肺部也逐渐好了起来，虽然不是一下子好起来的，中间也有波折，但最终他能够离开重症监护室，最后可以出院了。他的血糖确实下降了几次，但幅度不大。我们没有看到任何证据表明药物对他有其他伤害。两年过去了，哈里的肺仍在正常工作，他还在服用格列本脲。

是格列本脲救了哈里吗？在描述这一切的论文中，我们写道：“我们很容易得出格列本脲对我们的病人有益的结论。”我认为这样的提醒是必要的。我当然希望我们的治疗有助于他的康复，但这正是一个问题。如果想要一个特定的结果，你很容易欺骗自己发生了什么。也许哈里总会好起来，也许药物什么作用也没起，或者实际上让事情变得更糟了。只研究一个孩子，几乎不可能确定你的治疗是否起了作用。

你可能会说这无关紧要，我们治疗了一个生病的孩子，他的病情好转了……谁在乎是治疗让他好转了，还是他自己康复了呢？问题是，对于那些治疗罕见疾病的人，有一个特殊的陷阱在等待着他们。一旦你对患有罕见疾病的人使用一种治疗方法，这种治疗就可能会成为常规疗法，即使它实际上没有帮助。这样就几乎不可能通过研究来证明它是否真的有效，因为没有人愿意让他们的孩子（或他们自己）使用潜在的安慰剂，而不是“每个人都知道你用来治（某遗传病）用的药物”。这并不是说我们不应该像我们在这里所做的那样进行尝试。我们可以从n=1的研究（对单个患者的研究）中学到一些东西。我们了解到，在特定剂量范围内，这种药对哈里没有明显的危害。我们初步观察到，治疗可能有助于缓解一些问题（如积液过多或肺部问题），还有一些则似乎完全没有改变（如毛发过多）。理想情况下，我们会做对照研究，对tú综合征患者随机使用药物或安慰剂，而医生和患者（及其家属）都不知道患者用的是什么。这是一个随机对照试验，当你想要知道一种新的治疗方法是否有效时，这是黄金标准。当患者数量很少而需求又很迫切时，我们也不得不尽我们所能给患者最好的治疗，然后分析结果，发表在医学文献中，这样其他人就可以从我们的经验中学习，再为这一疗法贡献他们自己的经验。

过去几年中，出现了大量治疗遗传病的新疗法，其中许多已经几乎具备了上市条件，甚至已经上市。最近，法国医生纪尧姆·卡诺（Guillaumeaud）在一次欧洲会议上发表了关于一种四肢和组织过度生长的复杂疾病的治疗方法的演讲，获得了在座听众的起立鼓掌。[165]卡诺发现，这种药物最初是为了治疗癌症开发的，因为在某些癌症中，与这种综合征有关的基因（PIK3CA）过度活跃，会促进癌细胞的生长。他从研究该药物的公司获得了一些药物，并在他的病人身上试用，他看到他们的一些症状有了显著的改善。就在卡诺演讲的同一周，一个由澳大利亚人拉维·萨瓦里拉扬领导的小组发表了一项研究，表明一种新药可以促进软骨发育不全（最常见的侏儒症类型）儿童的生长，还有其他好处。这在最近几乎是常态：实际上我们参加的每一次会议都有关于新的、有针对性的遗传病疗法的新闻。

也许最令人兴奋的是，基因疗法又回来了，从某种意义上说，它从未消失。世界各地专注的研究人员从未放弃寻找治愈各种各样疾病的方法。对于我们这些非该领域的人来说，基因疗法有种永远在变化的感觉，明明近在眼前，又好像远在天边，距离成为现实总是隔着10年—直到最近几年，它突然开始进入黄金时期。这有点像一夜成名的音乐家—如果你忽略他们为成名之作付出的几十年的练习和努力的话。

自从20世纪90年代杰西·基辛格去世以来，基因疗法的基本原则就没有改变过。其思路仍然是将一个有效的基因拷贝到缺乏该基因的细胞中；病毒仍然被用来把新基因运送到需要它的地方。这意味着进入细胞核，尽管不一定要进入细胞的DNA—在某些基因疗法中，新的基因拷贝位于细胞核内，无须改变细胞现有的DNA就能发挥作用。几十年来，人们一直致力于找到合适的病毒并对其进行修饰，使其既安全又有效。通过移除一些重要基因或完全移除病毒自身的基因组，这些修饰可以阻止病毒的自我复制。这样，将替代基因送入患者细胞中的就只是病毒的外壳。

2017年，美国食品和药物管理局批准了首个用于遗传病的基因疗法[166]：利用一种叫Luxturna的药物治疗一种由RPE65基因变异引起的严重眼病。2019年，食品药物监督管理局批准了第二种药物：Zolgensma，用于治疗一种进行性神经疾病—脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，**A）。还有许多其他疗法也已经在路上—用于治疗血友病和一些免疫缺陷。基因疗法的黄金时代似乎即将到来。

但是，总有一个但是。Luxturna可以改善视力，但并不能治愈这种

病。Zolgensma取得了巨大的成功，但它不能逆转已经造成的损害。儿科神经学家米歇尔·法勒（MichelleFarrar）与新南威尔士州新生儿筛查中心主任维罗妮卡·威利（VeronicaWiley）正共同领导一项研究，对受试新生儿进行脊髓性肌萎缩症筛查。这项研究的目的是在症状出现之前做出诊断，然后在神经细胞受损之前使用基因疗法进行治疗，人们希望早期治疗能够彻底治愈这种疾病。我们不知道这是否有用，但一想到它可能治愈一个本来生命只有一年左右的婴儿，让他过上完全正常的生活，就会觉得不可思议。这真的是在科幻小说中才能看到的情节。

有一点值得注意，一些在出生后几周内确诊的婴儿已经出现了症状。我们并不知道这种疗法的影响是不是永久性的—治疗后的儿童是否仍然会出现症状。即使一切都很完美，筛查和治疗的普及也必然会耗时良久，即使在发达国家也是如此。我们可以想象，这可能像早期的胰岛素治疗一样，大家都在与时间赛跑，加快药物生产，并尽早将其带给有需要的婴儿，从而发挥最大疗效。

然后是成本。

在我的一个病人第一次接受酶替代疗法，治疗一种叫作法布里综合征（Fabrysyndrome）的溶酶体贮积症时，我手里拿着装有药物的输液袋，一位护士正在连接输液管。这时病人的母亲指出，那个小袋里的东西比她的车还值钱。这个男孩现在已经长大成人，这只是他人生中接受的第一次治疗，此后他可能每14天就要接受一次，每次就是一辆车的价格。就Zolgensma而言，你可以用“房子”代替“汽车”：这种药物单剂的价格就高达210万美元，是有史以来最昂贵的治疗药物。但至少这是一次性的—病人要终身使用的酶替代疗法的总成本要高得多。有好几种治疗方法，包括赫尔勒氏综合征的治疗，每年都要花费数十万美元；相比之下，那些一次见效的药物，即使价格像Zolgensma那样昂贵，也显得很便宜了。这些药物的价格之所以那么高，部分是因为它们生产起来非常困难，且成本十分高昂，还有一部分原因是它们治疗的疾病非常罕见。如果你研制出了一种好用的哮喘药物，即使开发过程可能耗费了很大一笔钱，但你能卖出数百万剂的希望很大。但如果是一种治疗每10万人中只有1人患上的疾病的药物，你根本没办法分摊研发成本。

所有这些都意味着社会可能不得不面临一些艰难的选择。如果你的医疗预算有限，你应该如何最好地发挥它的价值？你是否应该给一个患有严重赫尔勒氏综合征的孩子进行酶替代疗法，明知这可能改善他的生活质量，但无法治好他的脑部疾病，也不会大大延长他的寿命？当有20余种这样的疗法进入市场时，又会发生什么？

虽然一些新的疗法，特别是某些基因疗法，也许成为治愈疾病的良方，但大多数可能都做不到这一点。许多新的疗法可能只是把一个问题变成另一个问题，就像骨髓移植治疗赫尔勒氏综合征一样。还有不计其数的遗传疾病，即便是这样的疗法也似乎遥不可及。

你可能要问：“还有其他方法吗？”

[157]　希莱尔·贝洛克（HilaireBelloc，1870—1953），出生于法国的英国作家、诗人、历史学家。代表作品有《罗伯斯庇尔传》（Robespierre）、《长短诗》（Verseas）等。—译者注

[158]　她患的是希氏综合征（Sdrome），这种病曾被认为是一种与赫尔勒氏综合征不同的疾病，但之后研究人员发现它其实是一种轻型或减弱型的赫尔勒氏综合征。这一类疾病，即黏多糖贮积症（mucopolysaccharidoses，把这个词说五遍试试？）被分为I型、II型、III型、IV型、VI型、VII型等类型，没有V型。

[159]　这可不是我编的。

[160]　对于那些患有轻型赫尔勒氏综合征且大脑尚未受影响的人而言，这种疗法的效果会更显著。

[161]　更准确地说，是造血干细胞移植（haematopoieticstemsplantation，HSCT）。造血干细胞是一种能制造各种血细胞的细胞，可以从骨髓中提取，也可以在胎儿出生后通过脐带从胎盘中提取（即脐带血干细胞），甚至可以直接从血液中提取。

[162]　还有其他方法也可以达到同样的目的。有时，对于不累及骨髓的癌症，我们可以抽取患者自己的骨髓储存起来。这样对患者使用一些强有力的治疗手段如化疗的时候，就无须担心会破坏骨髓功能。一旦治疗结束，就可以将之前抽出的骨髓输回患者体内。

[163]　我不想给你造成一种所有代谢疾病都可以这样治疗的错觉。这种维生素治疗只对很小一部分先天性代谢异常的人有效，尽管还有一些人的症状可能也能通过补充维生素得到一些改善。

[164]　当然了，有的人确实需要服用维生素补充剂。如果你被医生诊断出缺乏维生素，或是患有其他一些需要补充维生素的疾病，请务必继续服用它们！此外，如果你是一位正在备孕的女性，补充叶酸真的很重要，因为它可以降低孩子出现一些严重疾病的风险，除此之外，你还可以考虑补充其他维生素。如果你服用维生素或其他膳食补充剂只是因为看到广告说它会“增强活力”，或者“让你感觉更好”或“有助于增强你的免疫力”等，那很可能你从食物中摄取维生素会更好。适度均衡的膳食几乎能够提供所有你所需的维生素，补充额外的维生素不会对你有什么帮助。

[165]　这并不寻常！因为对一位演讲者来说，他所能希望的最好结果通常就是演讲得到观众礼貌性的掌声。如果演讲非常精彩，这种掌声可能会持续更长时间，仅此而已。

[166]　基因疗法也可以应用于癌症的治疗—通过直接修改癌细胞的基因或者修饰病人的免疫系统，让其更好地抵御癌症。