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第十一章 请筛查我（第1页）

第十一章请筛查我

合众为一。

—出处不详

瑞秋和乔纳森决定要一个孩子的时候，瑞秋去看了医生，确保自己做好了当妈妈的准备。当时，医生给她的答复是目前一切正常，提的建议也无非是保持健康，以及定期服用叶酸以降低婴儿出现严重畸形的风险[167]。一旦你怀孕了，你可以选择接受筛查，看看孩子是否可能患有唐氏综合征—瑞秋之后做了这个检查。然而，不幸的是，这远远不够。瑞秋的医生没有听说过遗传病携带者筛查，因而也没有告诉瑞秋她可以接受这一检查。

麦肯齐·卡塞拉是个漂亮的孩子，她机灵又爱笑，明亮的眼睛在照片里也闪闪发亮。在一个更好的世界里，她会成长为一个亭亭玉立的大姑娘，她会上大学，活成父母梦想中的模样。但在现实世界里，这一切都没有发生，因为麦肯齐患有脊髓性肌萎缩症，她的生命只持续了短短七个月。

你应该还记得，脊髓性肌萎缩症是一种渐进性疾病，它会影响控制肌肉的脊髓神经。就像黎明熄灭了天空中的星星，脊髓性肌萎缩症熄灭了脊髓里的神经细胞。没有这些细胞，来自大脑的信息就无法到达肌肉，肌肉就会变得无力，而且会持续恶化。当麦肯齐确诊脊髓性肌萎缩症时，针对这种病的基因疗法尚未问世。有人为瑞秋和乔纳森提供了参与一种叫作诺西那生钠（Nusinersen）的药物的临床试验机会，但他们做出了一个艰难的决定：放弃这一机会。因为试验的不确定性太强，很可能会让他们已经出现乏力迹象的女儿雪上加霜，严重影响生活质量。取而代之，他们开始尽一切努力让年幼的女儿在余下的每一天里都过得充实，尽一切可能让她体验这大千世界的美好。雪、阳光、沙滩……每一天都有新鲜的体验。可以说，麦肯齐的一生是快乐的—但从得出诊断结果的那刻起，她的父母就知道这种快乐是短暂的，而事实也证明了这一点[168]。

麦肯齐的医生是米歇尔·法勒，她一直处于脊髓性肌萎缩症治疗研究的前沿。当卡塞拉夫妇第一次见到她时，他们问了所有听到这种噩耗的父母都会问的问题：“为什么会这样？”然后，当他们得知这是一种遗传病，而且他们自己几乎可以肯定是致病基因的携带者时，他们又问：“为什么我们以前不知道？”米歇尔会温和地解释说，几乎所有脊髓性肌萎缩症患儿的父母都和他们一样：没有家族病史，只有自己的孩子确诊后才发现自己是脊髓性肌萎缩症致病基因的携带者。当然，这可以通过一些筛查手段检查出来—但前提是，你知道有这种筛查。

这个消息让瑞秋和乔纳森震惊不已、痛苦万分，在遗传病携带者筛查刚问世的这些年，像他们这样的父母有太多太多。从一开始，卡塞拉夫妇的悲伤之中就还有一颗种子在生根发芽：决心。他们认为这种情况不能继续下去了—必须要做点什么。

就这样，他们开始行动了。

遗传病筛查的历史远比你想象的要长，可以追溯到60多年前。在许多为这一检查的发展做出贡献的人中，有两个名字特别值得一提—罗伯特·格思里[169]和乔治·斯塔马托扬诺普洛斯[170]。目前来看，格思里要出名得多，但也许随着时间的推移，斯塔马托扬诺普洛斯这个名字也会变得为众人所知[171]。

我见过十几个患有苯丙酮尿症（pheonuria，PKU）的人。在这些人中，只有一人具有这种罕见疾病的典型特征，那就是弗兰克。弗兰克出生于20世纪30年代，那时还根本没有针对苯丙酮尿症的新生儿筛查。我认识他的时候，他已年逾花甲，却始终没能学会说话。他的头很小，还有癫痫病史，根据他居住的疗养院的工作人员的说法，他经常咄咄逼人。

相比之下，我遇到的其他苯丙酮尿症患者都是健康的孩子或成年人，他们智力正常，也没有神经系统的问题，与弗兰克形成了鲜明反差，而原因就在于他们都在出生的第一周接受了苯丙酮尿症筛查。早期诊断让他们得到了及时的治疗，他们的大脑也得以完全免受疾病的侵害，否则，脑损伤将不可避免。

苯丙酮尿症也是一种代谢疾病，即一种身体化学反应的紊乱，特别是与身体如何代谢一种叫作苯丙氨酸（phenylalanine）的氨基酸有关。我们的身体利用氨基酸来制造蛋白质，反过来，当我们吃含有蛋白质的食物时，也在摄入氨基酸。在我们大多数人体内，有一种酶会把我们摄入的苯丙氨酸转化成另一种氨基酸—酪氨酸（tyrosine）。但在苯丙酮尿症患者体内，这种酶不能正常工作，这就导致他们体内苯丙氨酸的水平飙升。

不幸的是，苯丙氨酸累积到一定浓度就会毒害大脑。怀孕期间，胎盘会过滤胎儿的血液，所以这种毒性不会对胎儿造成任何伤害，患有苯丙酮尿症的胎儿出生时大脑也完全正常。然而，一旦他们开始喝牛奶，就会摄入苯丙氨酸，损害也就开始了。

20世纪50年代，德国医生霍斯特·比克尔[172]指出，蛋白质含量极低的饮食可以降低血液中的苯丙氨酸水平，对苯丙酮尿症患者有一定好处。比克尔和两位同事发表了一篇论文，描述了第一次成功治疗苯丙酮尿症患儿的过程[173]。这篇论文于1953年发表在《柳叶刀》（La）杂志上，以今天的标准来看，它多少有些让人难以接受，部分原因是它的语言表达太过直言不讳。平心而论，这在当时是常见的。“她是个白痴，不能站，不能走，也不会说话；她对食物和周围的一切都不感兴趣，整天都在呻吟、哭泣、撞头。”该论文描述了调整这个女孩饮食的一系列试验，最终探索出的饮食方案几乎不包含任何天然蛋白质，仅靠少量苯丙氨酸补充剂以满足身体的基本需要，此外还有一种包含了除苯丙氨酸以外所有氨基酸的特制配方奶。这套方案的效果立竿见影：女孩学会了爬，学会了站；“她的眼睛变得更明亮，头发也变得更黑了；她不再撞头，也不再哭闹不止”。

到目前为止，一切都很顺利。但如何确定这是这种疗法使然呢？即便是在1953年，比克尔和他的同事们也已经清楚地意识到推行一种只是“似乎”起作用的治疗方法的风险。为了进一步确认，他们决定在配方奶中加入大量苯丙氨酸。这是有科学依据的：先尝试一种治疗方法，看看会发生什么，再停用，看看又会发生什么，之后再重新来一遍。令现代读者震惊的是，他们故意对女孩的母亲隐瞒了这一计划。他们想让她以不偏不倚的旁观者视角，观察重新引入苯丙氨酸后所发生的变化。结果，女孩的状态急转直下：一天之内，她就几乎丧失了前十个月掌握的所有技能。值得一提的是，她的母亲随后同意（也许是因为她事实上没有别的选择）再做一次试验。女孩喝了不含苯丙氨酸的配方奶，又开始学习新技能，之后，他们再次（这一次他们先让女孩住了院）添加了苯丙氨酸，她的技能再次丧失。这个治疗方法有效。尽管希拉确实有一些永久性的脑损伤，但从长远来看，接受治疗对她来说肯定比不接受治疗要好得多。

很快，这种治疗苯丙酮尿症的新方法就被广泛采用。接受治疗的儿童都有明显好转，而且开始接受治疗的年龄越小，效果就越好。这是因为有一些损害不可逆，而且孩子的年龄越大，这种损害就越严重。从这些孩子出生的那一刻起，留给他们的时间就所剩无几，如果不及早接受治疗，就将永远失去治疗的机会。几十年后，也就是20世纪90年代，我在弗兰克确诊后不久见到了他，我们开始了治疗。虽然他的行为有了一些改善，但仅此而已—他早已错失了最好的治疗时机。

早在20世纪50年代，接受这种治疗预后最好的就是那些出生后不久即确诊的婴儿。他们之所以能在第一时间被诊断出苯丙酮尿症不是因为出现了相应的症状，而是因为他们有一个患这种病的哥哥或者姐姐。这种疗法早期试验的初步结果显示—后来也被证明是正确的—患儿的命运可以因此彻底逆转，毁灭性的神经损伤也可以完全避免。

就这样，苯丙酮尿症成了一种可以治疗的疾病[174]，这为罗伯特·格思里的崛起奠定了基础。

格思里似乎是个很难相处的人。在他去世之后，同事们为他写的悼词都字斟句酌，没有太多的华丽辞藻，只有最为真实的故事。我曾和布里奇特·威尔肯（BridgetWil）聊起格思里。布里奇特本人可谓是新生儿筛查领域的传奇人物—她一手挑起了在新南威尔士州推广新生儿筛查的重任，带领这项工程走过了第一个50年。几十年来，她也一直是该领域的世界领军人物。她谈到了格思里对医学的巨大贡献，也与我分享了一个关于他的小插曲。许多年前，格思里曾到她家做客。直到第一天的晚餐已经准备好了，他才告诉她自己是素食主义者。他就是没想过要提起这件事。要知道，那个时候吃素还很少见，而作为主人的你也想不到主动问起这一点。还有人说格思里会在晚上的任何时间打电话给自己的合作者，讨论自己的一些新想法或是正在进行的项目的细节。后来，苯丙酮尿症的新生儿筛查不断完善，但他显然反对将其他遗传病纳入新生儿筛查的范围，大概是因为它们都并不符合他对这一检测的设想。

不过，也许专注于眼前的任务就是他成功的秘诀。格思里是六个孩子的父亲，他的第二个孩子约翰患有智力障碍，因此格思里和他的妻子是纽约州弱智儿童协会布法罗分会的活跃会员。通过与协会成员们的会面，格思里了解了苯丙酮尿症的存在及其治疗方式。当时，苯丙酮尿症诊断的一大难点在于测量血液中的苯丙氨酸水平。此时的格思里从事癌症研究已十年有余，他意识到或许可以对他在日常工作中使用的一项简单检测进行改造实现这一目的[175]。他搬到布法罗儿童医院，着手开发这项检测。他最伟大也最引以为傲的成就之一，就是发明了可以利用婴儿的足跟血进行苯丙酮尿症筛查的滤纸卡片。一旦上面的血干了，卡片就可以很容易地邮寄回实验室进行这一检测。如果你已经有一个孩子，几乎可以肯定的是，他或她做过新生儿苯丙酮尿症筛查，而所使用的检测方法都是在这些滤纸卡片的基础上开发的。直到现在，这些卡片仍然被称为格思里卡（Guthriecards）。

有了这项检测，医生就有可能在苯丙酮尿症患儿出生后的头几周内，他们的大脑还没有受到不可逆损伤的时候，做出诊断，并立即为他们治疗。格思里以推广这种新生儿筛查以及让更多人加入进来为己任。1960年，第一轮使用这种方法[176]的筛查试验拉开了帷幕。到1963年，来自美国29个州的40万名婴儿接受了筛查，其中39名患有苯丙酮尿症的婴儿被确诊并因此得救。

早期筛查进展迅速的一个原因是，美国总统约翰·肯尼迪有一个患有智力障碍的妹妹，因而对此十分重视，确保负责监管这类项目的儿童事务局有充足的资金支持。这种政治家因与某个问题有特别关联而推动该问题解决的情况，肯尼迪绝非个例。鉴于我们探讨的重点是遗传学，英国前首相戴维·卡梅伦就是一个很好的例子。他的儿子患有一种罕见且严重的癫痫—大田原综合征（Ohtaharasyndrome）。照顾儿子的经历让卡梅伦切身体会推广罕见病检测的重要性，而他对罕见遗传病的兴趣也极大地推动了英国基因组医学的发展。如今，英国拥有一个世界领先的遗传病诊断和研究项目。

半个多世纪以来，新生儿筛查日臻完善、蓬勃发展。发达国家开展的大多数新生儿筛查项目会对40种，甚至更多的遗传病进行筛查。尽管并不是所有遗传病都能像苯丙酮尿症这样从早期诊断中明显获益，毫无疑问，一项简单的足跟血筛查拯救了成千上万儿童的生命，或者极大地提高了他们的生活质量。我们不能因为新生儿筛查看起来简单，就想当然地认为它理所当然。诚然，除非你的家族中有患某种遗传病的人，否则这种筛查几乎不会对你的生活产生影响。新生儿出生后的那几分钟淹没在了一连串的事件和情绪中—很多人很快就忘记了做过检测这码事。但要知道，这是医学上最伟大的成就之一。

然而，新生儿筛查也有一个缺点，那便是它只能在已经出生的孩子身上进行。对于许多疾病，我们目前还没有有效的治疗方法，因而许多父母更希望拥有选择权—到底要不要生下一个患有严重遗传病的孩子。出于这个原因，孕期甚至孕前遗传病筛查应运而生。

孕期遗传病筛查也可以追溯到很久以前。早在1955年，研究人员就已经开发出了一种采集孕妇羊水样本进行检测的方法（羊膜腔穿刺术）。最初，他们用这种方法检查羊水中的细胞，以此确定胎儿的性别。到1966年，研究人员改进了这一技术，他们在实验室中培养从羊水中提取的细胞，并对它们的染色体进行分析。1968年，一位已知患有某种遗传性染色体重排[177]的29岁女性到纽约布鲁克林的下州医院就诊。她已经怀孕16周了，这是她第三次怀孕。她已经有了一个健康的女儿和一个患有唐氏综合征的儿子。染色体异常意味着她有很高的概率会生下患有唐氏综合征的孩子。羊膜穿刺结果显示，她腹中的这个胎儿也患有唐氏综合征，于是她选择了终止妊娠。那时，人们已经能够将羊膜穿刺术与生化检验相结合，诊断胎儿的多种情况，而这是基因检测第一次被用于孕期遗传病诊断。在接下来的几年里，产前诊断迅速发展。当这一检测的操作技术完全成熟，实验室分析能力也普遍达标，对大量孕妇进行筛查也成为可能。

之后的几十年里，研究人员使用越来越复杂的方法对唐氏综合征（以及后来的其他染色体疾病）进行筛查，其目标是识别出胎儿患病概率高的孕妇，这样就不需要让所有孕妇都接受像羊膜穿刺术这样的侵入性检查[178]，可以只为那些真正要靠这一检测确定胎儿是否患病的孕妇进行此类检查。第一项筛查检测只是简单地询问孕妇的出生日期。生下患有唐氏综合征以及其他染色体病的孩子的概率会随着母亲年龄的增长而增加。[179]女性一生中能够产生的卵子数量在出生的时候就已成定局，这些卵子处于一种“休眠”状态，只是还没有成熟。如果你刚满35岁，你卵子的年龄可能还要再大一点……这么多年来，它们准确无误地发育到最后一步的能力一直在缓慢下降。女性生下患有遗传病孩子的概率并不会在某个特定的年龄陡然上升，相反，这种增长缓慢而平稳，尽管在35岁左右这一曲线确实会变陡。对于一位20岁的母亲来说，生下患有唐氏综合征的孩子的概率约为11500；对于35岁的母亲来说，是1340；而对于一位45岁的母亲来说，这一概率则是132。当我开始研究遗传学的时候，为孕妇做产前染色体病检查的一个主要原因仍然是高龄产妇（advaernalage，AMA）[180]。

这种方法减少了可能要接受更具侵入性检查的女性数量。但问题仍然存在，假如高龄产妇怀上一个患有某种染色体病的胎儿的概率为1200，我们为200位这样的产妇进行侵入性检查，得到的结果只会有1份是阳性，其余199份都会是阴性，再考虑到羊膜穿刺术有约1200的概率导致流产，你就会发现这里面有个权衡利弊的问题。用这199次检查产生的费用和引起的焦虑，再加上1次流产的风险，来换一个胎儿异常的诊断，值得吗？

最重要的是，只对35岁及以上的女性进行筛查，将错失识别出大多数异常胎儿的机会，因为即使在今天，绝大多数婴儿都是年轻女性生的。

为了解决这些问题，研究人员想尽了各种方法。第一种方法是测量母亲血液中多种物质的含量。这些物质的含量会在孕期发生改变，而如果婴儿的染色体有问题，这些物质的水平就会更高或更低。根据这些检测的结果，再结合母亲的年龄，就能够更好地评估胎儿异常的风险。之后，胎儿颈后部的皮肤厚度也成了一个评估指标。包括唐氏综合征在内的许多疾病，都会导致胎儿这一部位在孕早期出现积液，因此这一检测提高了筛查的准确性。

所有这类检测仍面临着同样的基本问题。即使它们变得更敏感，假阳性概率更低，仍然不是万全之计，仍是在利弊之间权衡。对于大多数被判定为高风险的女性来说，如果她们选择接受羊膜穿刺术，结果很可能正常，但她们还要面临流产的风险。从这个意义上说，筛查有风险，因为你可能要接受一项你并不需要的侵入性检查，甚至可能会因此流产。