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第十一章 请筛查我（第2页）

最近，一种更好的筛查手段问世了—非侵入性产前筛查（noalsg，NIPS）[181]。它巧妙地利用了新一代基因测序技术，把DNA简单地当作可以计算的东西。通常，当我们从血液样本中提取DNA时，我们会从白细胞中提取，因为每个白细胞都有一个细胞核（红细胞失去了它们的细胞核和线粒体，所以它们不包含DNA）。然而，占你血液一半左右的血浆中还有少量DNA。20世纪90年代末有研究发现，如果采集孕妇的血液样本，将血细胞弃置一旁，从血浆中提取DNA，其中就会有一些来自胎盘的DNA。它通常被称为“胎儿比值”（thefetalfra），但这些DNA来自胎盘而不是直接来自胎儿的这一事实很重要。原因马上揭晓。

开展非侵入性产前筛查的方法有很多种，很多公司已经提出了自己的方法。最常见的方法是使用一款能同时读取多个DNA片段（即第五章讨论过的DNA片段）的新型测序仪。序列是在全基因组范围内读取的。每一个代表一个DNA分子的连续序列就是一个“读长”（read）。在不同的血液样本中，胎儿比值也不尽相同，我们假设它是9%。平均而言，在任何一个地方，都将有100条DNA序列来自母亲，10条来自胎盘（代表胎儿）；10比110就是9%。你甚至不必区分哪个是哪个，因为你要做的就是数。如果除了21号染色体，平均每条染色体都有110条DNA序列，但21号染色体有115条[182]，那么来自胎盘的染色体数要比你预期的多出一半：这条染色体肯定有三个拷贝，而非两个。这个胎儿患有唐氏综合征。

但这并不绝对。

很多时候你误以为婴儿有染色体异常，而实际上它并没有。导致这种情况的一个最重要的原因[183]是，有时染色体变异存在于胎盘中，但不存在于胎儿中。早期的胚胎是一个分裂成两部分的细胞球：一部分变成了胎儿，最终成为婴儿，其余部分变成了胎盘、细胞膜等。如果变异在分裂后发生，胎盘中可能就会有胎儿中没有的一个染色体变异。由于胎儿比值是胎盘的一部分，检测出错也就不难理解了。它确实正确地数出了那条多余的21号染色体拷贝—只不过对于它所在的组织而言，多一条拷贝无关紧要。

这意味着，这确实是一个“筛查”，所以，尽管它通常被称为“非侵入性产前检查”（noaltesting，NIPT），我更青睐用“非侵入性产前筛查”这一名称。我们有充分的理由相信，一些产科医生误解了非侵入性产前筛查报告，只参考了这一报告而没有做确证检验[184]。如果是这样的话，肯定会有一些基于错误判断的终止妊娠，而胎儿根本没有任何染色体异常—这令人不安。

不要误会，非侵入性产前筛查其实是很好的检测手段。和其他筛查方法相比，它遗漏的异常胎儿要少得多，阳性结果出错的可能性也要小得多。自非侵入性产前筛查问世以来，我们看到产前检测的数量急剧下降，这都要归功于这种方法的优越性。然而，最近由于“任务蠕变”，这一趋势有所逆转。

大多数非侵入性产前筛查都由私人公司提供，它们之间进行竞争的方式十分有限。所以显然，价格是一个选择，而证明他们的检测在某些方面更好则是另一个选择。一种方法是证明其能比竞争对手检测更多的遗传病。非侵入性产前筛查最开始是寻找第13、18和21号染色体的额外拷贝以及性染色体额外或缺失的拷贝。正如我们在第四章中所看到的，检测性染色体有可能产生更为复杂的结果。不过，总体而言，这种方法产生的假阳性结果相对较少（第13、18号染色体的假阳性概率大于21号染色体），但即便如此，如果非侵入性产前筛查结果显示胎儿极有可能多了一条13号染色体的拷贝，或许也没什么问题。

增加额外的检测目标……是有问题的。一些公司增加了对相对常见但仍然罕见的染色体异常的筛查，如22号染色体缺失导致的软腭—心—面综合征（或斯德拉科娃综合征，如果你更喜欢这么叫的话）。另一些公司则将目光转向了那些可能会影响其他染色体的变异，如10号染色体的一个额外拷贝。

我在实验室的工作之一是发布产前诊断检测报告。到目前为止，我只见过一个非侵入性产前筛查的“额外目标”结果是真正的阳性，我们通过羊膜穿刺术证实了这一变异—一条染色体的大片段缺失。到目前为止，我所报告的所有关于较小的染色体缺失的后续检测结果都是阴性，尽管这种情况可能会在某个时候发生改变。

这些假阳性的原因主要是单纯的统计错误。各种实验室检测都可能出现这种问题，总结一下就是：病症越罕见，关于该病症的阳性检测结果就越有可能错误。根据检测对象的不同，完全相同的检测也可能会得出不同的结果。

非侵入性产前筛查检测报告通常包含类似这样的语句：“该检测对唐氏综合征的检测敏感性为99。9%，特异性为99。9%。”这听起来令人印象深刻，事实也确实如此：99。9%的敏感性，意味着如果1000名怀有唐氏综合征胎儿的孕妇接受检测，999人的结果将是阳性，只有1人会被遗漏。这真的已经很好了，比之前最好的检测要好得多，之前的检测手段会检测到900个，漏掉100个，而不是只有1个。问题在于另一个数字，即特异性：99。9%的特异性意味着，如果1000名没有怀唐氏综合征胎儿的孕妇接受了该检测，其中1人将出现假阳性。

千分之一似乎没那么糟糕，对吧？但为什么这并没有听起来那么好呢？这里有一些数据，虽然是假设的，但清晰明了。假设有两组女性。A组所怀的胎儿有1100的概率患有唐氏综合征，因为她们的年龄偏大。B组的女性更年轻，胎儿只有千分之一的机会患病。两组中都有1000名女性进行了非侵入性产前筛查检测，方法与上面描述的类似。

在A组的1000名女性中，按1100的概率计算，有10人怀的胎儿患病。这项检测很敏感，所有这些异常胎儿都被检测出来了。但也有1个假阳性（概率是千分之一）。这意味着有11个阳性结果，其中10个正确。对于这些女性来说，阳性结果有1011的概率（91%）正确[185]。现在我们对B组的1000名女性进行检测。其中有1个怀有患病胎儿，结果是（正确的）阳性。还有1个假阳性。对于这些女性来说，阳性结果的正确率只有50%。完全相同的检测阳性结果在两组中有不同的意义。

正如你所看到的，在接受检测的人群中，病症越罕见，阳性结果正确的概率就越低。如果特异性稍低（例如，你寻找的目标不是一整条染色体，而是更小的变异），情况会更糟。因为检测最初是为了寻找最常见的变异而设计的，所以你添加的每一个遗传病都会比上一个更为罕见，因此检测的正确率也会降低。在过去的几年里，我们又看到孕期侵入性检查的数量再次上升。是越多越好吗？扩展这些检测以寻找更为罕见的遗传病是一个好主意吗？如果你真的因此检测出了一种罕见遗传病，让你有了原本没有的选择，你可能会认为它是个好主意。但如果侵入性检查导致你流产，事后才发现这个结果其实是假阳性，你可能就不会这么想了。

大约就在瑞秋和乔纳森得知他们女儿麦肯齐被诊断出患有脊髓性肌萎缩症的噩耗时，悉尼儿童医院另外两个孩子的父母也听到了类似的消息，而且他们是从我这里听到的。在十天的时间里，我进行了两次几乎相同的谈话，传递了同样残酷的信息—我们现在知道你的孩子为什么会有这些症状了。这种病无法治愈，它只会不断恶化，几年内就会有性命之忧。

无论你多么小心或者多么亲切，无论你以多么好的方式传递这一消息，你很清楚这对孩子的父母是一个沉重的打击。这将是他们此生最黑暗的一天。

在某一时刻—通常是在得知诊断结果的那一小时—那些父母收到这样的消息后会问出瑞秋和乔纳森问过的同样的问题。为什么这发生在我们的孩子身上，发生在我们身上？难道我们就不能做点什么吗？近年来，父母在孕期可能经常接受染色体病的筛查，所以他们很容易错误地认为这是对所有遗传病的检测。所以，他们还会问一个问题—我们做了所有的检测，为什么没有检测出来？

对于几乎每个患有常染色体隐性遗传病的孩子的父母来说，没有家族史，也没有任何风险预告。对于X染色体连锁遗传病，可能有的人有家族史，但通常情况下也没有。这意味着在生孩子之前，唯一能确定你是否是携带者的方法就是进行携带者筛查检测。在我职业生涯的大部分时间里，并没有这种针对大多数疾病和大多数人的检测。当我告诉父母们这种坏消息时，我起码可以看着他们的眼睛，对他们说他们不可能事先知道这种事情会发生在他们的孩子身上。

但现在，情况正在发生变化。

几年前，当大规模平行测序的价格逐渐降低的趋势越发明显的时候，我才开始认真考虑携带者筛查。在这方面，我远远落后于时代。

通常，身为某种隐性疾病的携带者无关紧要。它对你没有坏处，当然也没有好处。然而，也有例外情况，其中最广为人知的是疟疾和一系列影响红细胞的疾病。各种形式的疟疾寄生虫（来自疟原虫属的物种）有一个在人类和蚊子之间穿梭的生命周期。在人类体内，寄生虫会在红细胞中生活一段时间（红细胞被蚊子吃掉，蚊子随后感染其他人，以此类推）。有一种血液疾病，地中海贫血（thalassaemias），是携带氧气的血红蛋白出现了异常，所以含有血红蛋白的红细胞也异常。它们很脆弱，形成后不能在血液中维持很长时间；最坏的情况下，患这种病的孩子如果不定期输血，能活到三岁生日都算幸运了。

不过，对携带者来说，情况要好得多。它们轻度脆弱的红细胞能很好地将氧气输送到全身，通常这不会引起任何健康问题。但是从疟原虫的角度来看，那些轻度异常的细胞是个不舒适的居所。这在一定程度上让他们免受疟疾的影响，特别是免受最严重的疟疾的影响。疟疾仍然是一大杀手：根据正在进行的全球疾病负担研究（GlobalBurdeudy），在2017年5600万的死亡人口中，有619827人[186]死于疟疾。降低了死于疟疾的风险，你就有机会活得更久，就有机会生孩子，并把你的基因遗传给下一代。这被称为选择压力（selectivepressure）—如果带有某种基因变异的人更有可能成功繁衍后代，那么这种变异就会在人群中变得越来越普遍。

携带疟疾的蚊子喜欢热，或者至少是温暖的环境：开始尝试对其采取措施之前，人们发现疟疾向南可延伸至南纬32°，向北可至北纬64°，但它总是在赤道附近地区最集中，并在很大程度上一直如此。在疟疾发生或曾经发生过的地方，你可能会发现地中海贫血及其相关疾病的携带者比例非常高。这包括地中海沿岸的大多数国家—包括意大利、希腊和塞浦路斯。[187]

1955年，意大利人艾达·比安科（IdaBianco）和恩佐·西尔维斯特罗尼（Eroni）提出了预防性咨询（preventiveg）的可能性：如果你发现一对夫妇是某种遗传病的携带者，你可以通过咨询劝说他们不要生孩子。刚从医学院毕业的乔治·斯塔马托扬诺普洛斯接受了这个挑战。1966年，他前往希腊一个拥有5000人口的小村庄奥切门诺斯（Orenos），开始筛查镰状细胞病（一种地中海贫血的变种，在非洲很常见，但在其他一些地方也会出现，包括希腊的部分地区）。村庄里有很多携带者—将近四分之一的人都是。该村出生的婴儿中约有1100受到影响。斯塔马托扬诺普洛斯建议未婚的携带者之间相互避开，选择非携带者结婚，但回到村庄时，他发现人们对他的建议置若罔闻。从这个意义上说，这项努力并没有成功，但尝试了第一次为生殖目的进行的携带者筛查，并了解了许多情况。1971年，当世界卫生组织邀请斯塔马托扬诺普洛斯访问塞浦路斯，并就该岛的地中海贫血问题提供咨询意见时，他做好了充分的准备。

塞浦路斯的情况与奥切门诺斯的情况并无不同，尽管它是一个国家，而不是一个村庄。塞浦路斯人中地中海贫血携带者出现率和患病婴儿的出现率仅略低于奥切门诺斯的镰状细胞病，对人们的生活和卫生系统的影响相当大。首都尼科西亚血库的一半被用于维持地中海贫血患者的生存，而在十年中，卫生部整个预算的6%都被用于一种名为去铁敏（desferrioxamine）的药物，治疗那些因为频繁输血导致体内铁含量严重超标的人。

人们耗去20世纪70年代的大部分时间，才弄清楚如何最好地进行携带者筛查，并使其充分发挥作用。早期劝说携带者不要与携带者结婚的努力在塞浦路斯和希腊都没有成功。到1977年，产前诊断已成为可能，医生的注意力开始集中于对育龄人群的检查，以便向他们提供可以考虑的行动信息。这得到了塞浦路斯教会的大力支持，因为他们认识到，由于产前检查而终止妊娠的情况减少了。在那之前，许多知道自己有14的机会生下患病孩子的人都选择了终止妊娠，而不是去冒这个险。对这些夫妇来说，产前诊断意味着34的妊娠能够被证明是正常的，从而可以继续下去。

1979年，预计会在塞浦路斯出生的患病婴儿的人数（根据历史数字判断）为77人，而实际出生的只有18人。如果能够选择，夫妇们会选择采取终止妊娠的措施，而不是生下患病的孩子。

自那以后的几十年里，携带者筛查的故事一直成败参半，而且大多进展缓慢，直到最近才流行起来。针对地中海贫血和相关疾病的携带者筛查在世界上许多国家都很便宜，而且通常相当有效。还有一些针对其他疾病的筛查。

在这方面，以色列是公认的世界领先者。有一些隐性疾病在犹太血统的人中更常见，特别是德系犹太人（那些祖先可以追溯到中欧的犹太人）。其中最臭名昭著的是泰—萨克斯病（Tay-Sachsdisease），一种影响大脑的溶酶体贮积病。在传统类型的泰—萨克斯病中，大多数患儿活不到四岁。世界各地都有社区主导的针对犹太人的筛查项目，但在以色列，卫生部会向计划怀孕或怀孕初期的每个人提供免费筛查。这些都是定向的，都有非常精细的细节。首先有一个推荐给大多数人的基因列表，然后根据血统推荐不同的项目—德系犹太人、北非血统的犹太人（除了摩洛哥）、摩洛哥血统的犹太人等；还有来自其他人群的，如针对内盖夫地区贝都因人的特定筛查清单。

在世界上的大多数地方，要想接受携带者筛查，你需要两样不是每个人都拥有的东西：信息和金钱。你需要知道这些检测存在，并且有能力支付这些检测的费用（或者有医疗保险来支付这些费用）。

目前可实现的检测已从仅三种疾病覆盖到多达数百种疾病。这里的“三种疾病”通常指的是我们已经讨论过的脊髓性肌萎缩症，还有囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）和脆性X染色体综合征。囊性纤维化是一种复杂的情况，病人身体的分泌物比正常情况下更多。这可能听起来不是那么糟糕，但它事实上是糟糕的—如果不进行治疗，这种病会由于胰腺分泌功能不良而导致儿童出现进行性的严重肺部感染和严重营养不良。过去，大多数患儿无法活到成年。现代治疗手段对这种情况有很大的改善，极大地提高了患儿的预期寿命，但给儿童和家庭带来了负担。脆性X染色体综合征是智力障碍的常见原因。如果有人提供数百种遗传病的筛查，其中几乎总会包含这三种疾病。

这条消息震惊了瑞秋和乔纳森。如果他们知道脊髓性肌萎缩症携带者筛查，很容易就能在怀孕前发现自己是携带者—这为他们提供了选择，包括植入前基因检测和产前诊断。他们成了携带者筛查的有力倡导者，从写信给澳大利亚联邦议会的每一位议员，以及新南威尔士州的政治家开始，他们还会见了州卫生部部长、联邦卫生部副部长，最后会见了联邦卫生部部长格雷格·亨特（GregHunt）。